باکتریوفاژها و مشکل مبرم مقاومت آنتی بیوتیکی

توسط دنیس گلگر، دکترا، و روبرتو رودریگز، LLM

باکتریوفاژها یا به اختصار فاژها ویروس های فراوان و همه جا حاضر هستند. آنها بخشی از طبیعت هستند و در همه جا هستند، در هوا، اقیانوس ها، خاک و در هر موجود زنده. در انسان، آنها به ویژه در روده ما فراوان هستند. اگر تعداد باکتری ها در روده ما به تریلیون ها برسد، تخمین زده می شود که برای هر باکتری 4 تا 10 فاژ وجود دارد.

این ویروس ها در اوایل قرن بیستم به طور مستقل توسط دو محقق به نام های فردریک توورت و فلیکس دهرل کشف شدند. این فرانسوی، d’Hérelle بود که برای اولین بار استفاده از فاژها را به عنوان ضد میکروب پیشنهاد کرد و بعدها در ترویج آنها برای درمان عفونت های باکتریایی گام های بزرگی برداشت. (شکل 1).

در دوران قبل از آنتی بیوتیک، این ایده توسط بیمارستان ها و شرکت های داروسازی مانند Eli Lilly پذیرفته شد. بررسی های علمی منتشر شده نشان می دهد که استفاده از فاژها در سراسر جهان از جمله برزیل گسترش یافته است. در سال 1924، موسسه اسوالد کروز در ریودوژانیرو برنامه فاژی را برای درمان اسهال خونی آغاز کرد. d’Hérelle برای دستاوردهای خود هشت بار نامزد دریافت جایزه نوبل شد، اما هرگز یک جایزه دریافت نکرد.

معرفی آنتی بیوتیک ها در دهه 1940، یک جایگزین موثرتر، ارزان تر و کمتر پیچیده برای درمان عفونت های باکتریایی، این تصویر را تغییر داد. اگرچه تحقیقات روی فاژها در اتحاد جماهیر شوروی و لهستان ادامه یافت، اما اکثراً توسط بقیه جهان رها شد. D’Hérelle موسسه پاستور در پاریس را به موسسه جورج الیاوا که در سال 1923 در جورجیا تأسیس شد، ترک کرد. جورج الیاوا، مؤسسی که نام خود را به این مؤسسه داد، در زمان رژیم استالین کشته شد.

با این وجود، مؤسسه ای که نام او را یدک می کشد پابرجا ماند و اکنون یک کنسرسیوم فعال است که مجموعه بزرگی از فاژها را در اختیار دارد. این کنسرسیوم متشکل از یک مرکز تشخیصی، داروخانه، بنیاد، موسسه تحقیقاتی و شرکتی است که محصولات مبتنی بر باکتریوفاژ را برای سلامت انسان، کاربردهای دامپزشکی و محیط زیست تجاری می کند.

فرصت تجاری برای آمریکای لاتین

مقاومت آنتی بیوتیکی یک مشکل رو به رشد و جدی است. سال گذشته، لانست آمار زیر را منتشر کرد: در سال 2019، 1.27 میلیون مرگ مرتبط با مقاومت ضد میکروبی وجود داشت. برای مقایسه، تعداد افرادی که در نتیجه عفونت باکتریایی مقاوم به دارو در سال 2019 جان خود را از دست دادند بیشتر از سرطان سینه بود.

مشارکت جهانی تحقیق و توسعه آنتی بیوتیک (GARDP)، ابتکار مشترک WHO و داروها برای بیماری های نادیده گرفته شده (DNDi)، به توسعه راه حل هایی برای مقاومت آنتی بیوتیکی اختصاص دارد. تخمین زده می شود که تا سال 2050، سالانه 10 میلیون نفر به دلیل مقاومت آنتی بیوتیکی جان خود را از دست می دهند. این یکی از ده تهدید برتر بهداشت جهانی است و نمی تواند به خط لوله دارویی فعلی وابسته باشد، زیرا برای مقابله با این مشکل کافی نیست.

این سناریوی نگران کننده علاقه به استفاده از فاژها را به عنوان ضد میکروبی بازگرداند. پول برای تحقیق در پیشرو بیوتکنولوژی جهان، ایالات متحده افزایش یافته است تعداد مقالات در ادبیات پزشکی بین سال های 2016 تا 20222 سه برابر شده است.

دانشگاه کالیفرنیا در سن دیگو در سال 2018 یک مرکز برای کاربردها و درمان های نوآورانه فاژ ایجاد کرد. این مرکز با مرکز فناوری فاژ که هشت سال قبل در دانشگاه A&M تگزاس تأسیس شد، همکاری می کند. تعداد مقالات در ادبیات پزشکی از سال 2014 به شدت افزایش یافته است و همچنین آزمایشات بالینی نیز افزایش یافته است. در سال 2014، 39 مورد بود، اکنون 813 نفر است.

از این 81 کارآزمایی، چهار نوع شرکت حامی شناسایی شدند: 1) شرکت‌هایی که به روش‌های بهینه‌سازی برای جداسازی، مشخص‌سازی، ساخت و توسعه فرمول‌های مبتنی بر فاژ اختصاص داده شده‌اند. 2) شرکت هایی که همان روش های گروه قبلی را انجام می دهند، اما از مهندسی ژنتیک و فناوری های ویرایش ژن برای ایجاد باکتریوفاژهای جدید استفاده می کنند. 3) شرکت هایی که علاوه بر ساخت فرمولاسیون فاژ، پلتفرم های فناوری را بر اساس مولکول های منفرد مشتق شده از فاژها توسعه می دهند. و 4) شرکت های تشخیصی که از ویژگی تشخیص فاژ: باکتری برای توسعه آزمایش های تشخیصی استفاده می کنند.

زخم پای دیابتی، عفونت های دستگاه ادراری، بیماری التهابی روده، فیبروز کیستیک، درماتیت آتوپیک، مراقبت از پوست، سرطان کولورکتال و پروتزهای عفونی از محورهای درمانی مکرر این آزمایشات بالینی هستند.

درمان‌های پزشکی مبتنی بر فاژ هنوز توسط سازمان‌های نظارتی، FDA، EMA یا ANVISA تأیید نشده‌اند، اما آزمایش‌های بالینی و برنامه‌های استفاده دلسوزانه نشان می‌دهند که آنها بی‌خطر هستند. گزارش های موردی زیادی منتشر شده است که نشان می دهد بیماران با استفاده از فاژ درمانی جان خود را نجات داده اند. اینها مواردی بودند که علیرغم همه درمان‌های موجود، عفونت‌ها از بین نمی‌رفتند.

شرکت ها و آزمایشگاه های تحقیقاتی با بیمارستان ها و شرکت های داروسازی برای آزمایش فناوری های اختصاصی خود همکاری کرده اند. بایوم ایکس، یک اسپین آف از موسسه ویزمن، با Janssen، Boehringer Ingelheim و Maruho شراکت دارد. Adaptive Phage و PrecisioBiotix با کلینیک Mayo همکاری می کنند. در سال 2022، جانسون و جانسون در یک دور مالی 35 میلیون دلاری در Locus Biosciences مستقر در کارولینای شمالی از کارولینای شمالی شرکت کرد.

بسیاری از شرکت‌ها در سرتاسر جهان، با شرط‌بندی روی فرصت‌های تجاری، پتنت‌های خود را از طریق معاهده همکاری ثبت اختراع در برزیل سپرده‌گذاری می‌کنند تا از فناوری‌های خود محافظت کنند، به عنوان مثال، American Phage Therapeutics، BiomX اسرائیل، فرانسوی Pherecydes، SNIPR Biome دانمارکی، Micreos هلندی/سوئیسی و تکنوفاگ پرتغالی. دو مورد آخر دارای پتنت هایی هستند که توسط INPI (BRPTO، Instituto Nacional de Propriedade Industrial) اعطا شده است.میز 1).

فرمولاسیون ها و محصولات مبتنی بر فاژ، علیرغم عدم تایید برای مراقبت از انسان، در حال حاضر توسط صنایع کشاورزی و صنایع غذایی فروخته شده و مورد استفاده قرار می گیرند. در واقع، بیشترین تعداد سپرده های ثبت اختراع در برزیل در این زمینه است. تعداد کمی موافق نیستند که بیوتکنولوژی فاژ می تواند یک فرصت تجاری جالب باشد. در واقع باعث ایجاد شرکت های بیوتکنولوژی در آمریکای لاتین شده است. آرژانتین، شیلی، کلمبیا و اروگوئه ابتکاراتی دارند که کاملاً به فاژها اختصاص داده شده است. PhageLab، از شیلی، با فعالیت در برزیل و اسپانیا، تنها شرکت بیوتکنولوژی در مجموعه 107 سرمایه گذاری Kaszek در آمریکای لاتین است. سرمایه گذاری 30 میلیون دلاری PhageLab که از Humboldt و Kaszek5 دریافت کرده است، موقعیت منحصر به فردی را در منطقه به این شرکت می دهد.

فاژها نه تنها این پتانسیل را دارند که به مشکل استفاده بیش از حد آنتی بیوتیک کمک کنند، بلکه می توانند بخشی از راه حل ضروری برای مبارزه با مشکل ابر حشرات مقاوم به آنتی بیوتیک باشند. با این حال، توجه به احتیاط لازم است. استفاده بیش از حد و سوء استفاده از آنتی بیوتیک ها به عنوان یکی از مقصران تهدید موجود مقاومت باکتریایی ذکر شده است. در صورت تکرار همان اشتباهات، سوپر باگ هایی انتخاب می شوند که نه تنها به آنتی بیوتیک ها بلکه در برابر فاژها نیز مقاوم هستند. و پس از آن چه؟

دنیز گلگردکترا، دکترای خود را از دانشگاه جانز هاپکینز دریافت کرد و دوره فوق دکترا را در دانشگاه آکسفورد به پایان رساند. او مشاور علوم زیستی در Licks Attorneys در برزیل است. روبرتو رودریگز، LLM، سردبیر وبلاگ ثبت اختراع Kluwer و شریک Licks Attorneys است.