دانشمندان دانشکده پزشکی هاروارد برای اولین بار نشان دادند که باکتری رایج پوست، استافیلوکوکوس اورئوس، می تواند با اثر مستقیم روی سلول های عصبی باعث خارش شود. یافته‌های جدید، بر اساس تحقیقات روی موش‌ها و سلول‌های انسانی، بخش مهمی را به معمای طولانی مدت خارش اضافه می‌کند و به توضیح اینکه چرا بیماری‌های پوستی رایج مانند اگزما و درماتیت آتوپیک (AD) اغلب با خارش مداوم همراه است، کمک می‌کند.
مطالعه تیم نشان داد که S. aureus آنزیم پروتئاز به نام V8 را آزاد می کند که گیرنده ای را روی رشته های عصبی فعال می کند که سیگنال ها را از پوست به مغز منتقل می کند. درمان حیوانات با داروی ضد انعقاد تایید شده توسط FDA، vorapaxar، با موفقیت فعال شدن گیرنده را مسدود کرد و بنابراین این مرحله کلیدی در چرخه خارش-خراش را قطع کرد. آزمایشات نشان داد که این درمان علائم را تسکین می دهد و آسیب پوست را به حداقل می رساند. یافته‌های مطالعه می‌تواند به طراحی داروهای خوراکی و کرم‌های موضعی برای درمان خارش مداوم که با شرایط مختلف مرتبط با عدم تعادل در میکروبیوم پوست، مانند درماتیت آتوپیک، خارش ندولاریس و پسوریازیس، رخ می‌دهد، کمک کند.
ما یک مکانیسم کاملاً جدید را در پشت خارش شناسایی کرده‌ایم – باکتری استاف اورئوسایزاک چیو، دکترای ایزاک چیو، استادیار ایمونولوژی در مؤسسه بلاواتنیک در HMS، گفت: تقریباً در هر بیمار مبتلا به درماتیت آتوپیک مزمن وجود دارد. ما نشان می دهیم که خارش می تواند توسط خود میکروب ایجاد شود. چیو نویسنده ارشد مقاله منتشر شده تیم در سلولکه با عنوان “S. aureus باعث ایجاد خارش و آسیب پوستی ناشی از خراش از طریق یک محور V8 پروتئاز-PAR1 می شود، که در آن دانشمندان نتیجه گرفتند، «…مطالعه ما مکانیسم خارش ناشی از باکتری مشخصی را نشان می دهد که به آسیب شناسی پوست کمک می کند و ممکن است برای درمان درمانی خارش هدف قرار گیرد. ”
گیرنده های خارش نورون های حسی هستند که واسطه خارش و میل به خاراندن هستند. و خارش مداوم معمولاً با شرایطی مانند اگزما و درماتیت آتوپیک همراه است. خاراندن مکرر که مشخصه این شرایط است می تواند باعث آسیب پوست و تشدید التهاب شود. همچنین، در شرایطی مانند اگزما و AD، تعادل میکروارگانیسم‌هایی که پوست را سالم نگه می‌دارند اغلب از تعادل خارج می‌شود. نویسندگان نوشتند: «میکروب‌هایی که پوست را مستعمره می‌کنند، نقش کلیدی در هموستاز و فیزیولوژی بافت دارند، اما تا به امروز، «…نقش ایجادکننده میکروب‌ها در ایجاد خارش ناشناخته بود».
تا کنون تصور می شد که خارش همراه با اگزما و درماتیت آتوپیک از التهاب همراه پوست ناشی می شود. اما یافته های جدید این را نشان می دهد S. aureus به تنهایی با تحریک یک واکنش زنجیره ای مولکولی که به میل به خاراندن ختم می شود، باعث خارش می شود. لیون دنگ، نویسنده اول این مطالعه، محقق فوق دکترا در آزمایشگاه چیو، گفت: «خارش می‌تواند در بیمارانی که از بیماری‌های مزمن پوستی رنج می‌برند کاملاً ناتوان‌کننده باشد». بسیاری از این بیماران همان میکروبی را که ما برای اولین بار نشان داده‌ایم روی پوست خود حمل می‌کنند و می‌توانند خارش ایجاد کنند.»
برای مطالعه گزارش شده خود، محققان پوست موش ها را در معرض S. aureus. حیوانات طی چند روز دچار خارش شدید شدند و خاراندن مکرر باعث بدتر شدن آسیب پوستی شد که فراتر از محل اصلی قرار گرفتن در معرض آن گسترش یافت. موش ها در معرض S. aureus علاوه بر این نسبت به محرک های بی ضرری که معمولاً باعث خارش نمی شوند حساس شدند. موش‌های در معرض خطر بیشتر از موش‌هایی که در معرض تماس قرار نگرفته بودند، در پاسخ به لمس خفیف، خارش غیرطبیعی ایجاد کردند.
این پاسخ بیش فعال، وضعیتی به نام آلوکنزیس، در بیماران مبتلا به بیماری های مزمن پوستی که با خارش مداوم مشخص می شود، رایج است. محققین خاطرنشان کردند: آلوکنسیس می تواند چرخه خارش-خراش را در بیماران مبتلا به AD تقویت کند. اما می تواند در افراد بدون هیچ گونه شرایط زمینه ای نیز رخ دهد.
برای تعیین اینکه این باکتری چگونه خارش را ایجاد می کند، محققان چندین نسخه اصلاح شده آن را آزمایش کردند S. aureus که به گونه ای مهندسی شده بودند که فاقد ژن 10 آنزیم پروتئاز موجود در بدن هستند که مشخص است در تماس با پوست آزاد می شوند. حذف کردن S. aureus تولید یک پروتئاز در یک زمان، محققان نشان دادند که آنزیم باکتریایی به نام پروتئاز V8 به تنهایی مسئول شروع خارش در موش است. نمونه های پوست انسان از بیماران مبتلا به درماتیت آتوپیک نیز بیشتر بود S. aureus و سطوح V8 بالاتر از نمونه های پوست سالم. جالب اینجاست که تجویز V8 به موش باعث خارش شدید شد، البته درد نداشت. دانشمندان خاطرنشان کردند: “تزریق پروتئاز V8 نیز برای ایجاد آلوکنسیس کافی بود.”
محققان فرض کردند که گیرنده‌های میزبان خاص ممکن است واسطه تشخیص عصبی پروتئاز V8 برای ایجاد خارش باشند. آنها بر روی گیرنده های جفت شده با پروتئین G معروف به PAR تمرکز کردند. تجزیه و تحلیل آنها نشان داد که V8 با فعال کردن PAR1 باعث خارش می شود، که در نورون های پوست که از نخاع منشا می گیرند یافت می شود و سیگنال های مختلفی مانند لمس، گرما، درد، خارش را از پوست به مغز منتقل می کند. آنها خاطرنشان کردند: “PAR ها در نورون های خارش دار بیان می شوند و فعالیت های آنها با خارش مرتبط است.” به طور معمول، PAR1 غیرفعال است، اما در تماس با آنزیم های خاص، از جمله V8، فعال می شود. نتایج مطالعه نشان داد که V8 یک انتهای پروتئین PAR1 را بریده تا آن را فعال کند.
آزمایش‌ها روی موش‌ها همچنین نشان داد که پس از فعال شدن، PAR1 سیگنالی را آغاز می‌کند که مغز در نهایت آن را به عنوان خارش درک می‌کند. آزمایشات آزمایشگاهی نیز نشان داد که نورون های انسانی نیز به V8 پاسخ می دهند. دانشمندان خاطرنشان کردند: پروتئازهای غیر میکروبی با خارش مرتبط هستند. “مطالعه ما یک پروتئاز باکتریایی را به عنوان خارش زا اضافه می کند که از طریق PAR1 عمل می کند.”
آزمایش‌ها نشان دادند که سلول‌های ایمنی مختلفی که در آلرژی‌های پوستی نقش دارند و به طور کلاسیک باعث خارش می‌شوند – ماست سل‌ها و بازوفیل‌ها – پس از قرار گرفتن در معرض باکتری باعث خارش نمی‌شوند. همچنین مواد شیمیایی التهابی به نام اینترلوکین یا گلبول های سفید که در طی واکنش های آلرژیک فعال می شوند و همچنین در بیماری های پوستی و حتی در برخی اختلالات عصبی افزایش می یابند، وجود نداشت. تیم گزارش داد: «به طور کلی، ما نقش MYD88، ماست سل ها، بازوفیل ها، IL31RA، IL4RA و لنفوسیت ها را در خارش رد کردیم.
دنگ گفت: «زمانی که مطالعه را شروع کردیم، مشخص نبود که آیا خارش ناشی از التهاب است یا خیر. ما نشان می‌دهیم که این چیزها را می‌توان جدا کرد، که لزوماً لازم نیست التهاب داشته باشید تا میکروب باعث خارش شود، اما خارش باعث تشدید التهاب روی پوست می‌شود.»
زیرا PAR1 – پروتئینی که توسط S. aureus– در انعقاد خون نقش دارد، محققان می خواستند ببینند که آیا یک داروی ضد انعقاد تایید شده که PAR1 را مسدود می کند، خارش را متوقف می کند یا خیر. ما در مرحله بعد پتانسیل درمانی محاصره PAR1 را در مسدود کردن خارش و آسیب شناسی پوست بررسی کردیم… vorapaxar یک آنتاگونیست PAR1 مورد تایید FDA و دارویی است که برای کاهش خطر حوادث قلبی عروقی ترومبوتیک استفاده می شود. آزمایشات روی موش ها نشان داد که این دارو خارش را متوقف می کند. موش های خارش دار که پوستشان در معرض S. aureus هنگام درمان با دارو، بهبود سریعی را تجربه کرد.
دانشمندان اظهار داشتند: «ما دریافتیم که مصرف همزمان V8 و vorapaxar منجر به کاهش قابل توجه خراش برای تمام دوزهای vorapaxar آزمایش شده شد. میل حیوانات به خاراندن به طور چشمگیری کاهش یافت، و همچنین آسیب پوستی ناشی از خاراندن نیز کاهش یافت. علاوه بر این، پس از درمان با مسدودکننده‌های PAR1، موش‌ها دیگر خارش غیرطبیعی را در پاسخ به محرک‌های بی‌ضرر تجربه نکردند. این تیم ادامه داد: «Vorapaxar همچنین به طور قابل توجهی آلوکنسیس ناشی از پروتئاز V8 را کاهش داد. ما دریافتیم که درمان با vorapaxar پاسخ های آلوکنزیس را تا 3 ساعت پس از تزریق V8 کاهش می دهد. به طور خلاصه، آنها نتیجه گرفتند، “… مهار دارویی PAR1 در موش ها به طور قابل توجهی رفتارهای خارش را کاهش می دهد که باعث آسیب پوست در طول قرار گرفتن در معرض باکتری می شود.”
مسدود کننده PAR1 در حال حاضر در انسان برای جلوگیری از لخته شدن خون استفاده می شود و می تواند به عنوان داروی ضد خارش استفاده شود. به عنوان مثال، محققان خاطرنشان کردند که ماده فعال این دارو می تواند پایه ای برای کرم های موضعی ضد خارش باشد.
آنها در مقاله خود خاطرنشان کردند: “PAR1 می تواند کاندیدای جذابی برای درمان خارش باشد.” “Vorapaxar در حال حاضر مورد تایید FDA برای پیشگیری از حوادث قلبی عروقی ترومبوتیک است. توسعه آینده کاربرد موضعی چنین آنتاگونیست های PAR1 می تواند از عوارض جانبی ناشی از زایمان سیستمیک جلوگیری کند.
یک سوال فوری که محققان قصد دارند در کارهای آینده بررسی کنند این است که آیا میکروب های دیگری به غیر از آن وجود دارد یا خیر S. aureus می تواند باعث خارش شود چیو گفت: «ما می‌دانیم که بسیاری از میکروب‌ها، از جمله قارچ‌ها، ویروس‌ها و باکتری‌ها با خارش همراه هستند، اما چگونگی ایجاد خارش مشخص نیست. فراتر از آن، یافته‌ها سؤال گسترده‌تری را مطرح می‌کنند: چرا یک میکروب باعث خارش می‌شود؟ از نظر تکاملی، چه چیزی برای باکتری مفید است؟
به گفته محققان، یک احتمال این است که پاتوژن ها ممکن است خارش و سایر رفلکس های عصبی را به نفع خود ربوده باشند. “S. aureus باعث ایجاد خارش و رفتارهای خاراندنی می شود که واسطه آسیب پوست است.» این ممکن است بر گسترش باکتری ها در عمق پوست تأثیر بگذارد یا منجر به انتشار به نقاط دورتر بدن شود. خاراندن همچنین می تواند گسترش باکتری به میزبان های دیگر را تسهیل کند. تحقیقات قبلی همچنین نشان داده است که باکتری عامل سل مستقیماً نورون های واگ را فعال می کند تا سرفه ایجاد کند، که ممکن است آن را قادر سازد راحت تر از یک میزبان به میزبان دیگر پخش شود. نویسندگان نتیجه گرفتند، “بررسی بیشتر در مورد اینکه چگونه باکتری ها رفتارهای ناسازگار را برای میانجیگری تهاجم و انتشار ایجاد می کنند، مورد نیاز است.”
دنگ گفت: «در حال حاضر این یک حدس و گمان است، اما چرخه خارش و خراش می‌تواند برای میکروب‌ها مفید باشد و باعث گسترش آنها به نقاط دورتر بدن و میزبان‌های غیر آلوده شود. چرا خارش و خارش داریم؟ آیا به ما کمک می کند یا به میکروب کمک می کند؟ این چیزی است که می‌توانیم در آینده آن را پیگیری کنیم.»