داروی آزمایشی سرطان التهاب را در مدل های حیوانی بیماری قلبی کند می کند

مطالعه‌ای روی موش‌ها و خرگوش‌ها نشان می‌دهد که یک داروی آزمایشی به نام ساراکاتینیب که قبلاً به عنوان یک درمان بالقوه برای سرطان، ریه و بیماری آلزایمر آزمایش شده است، ممکن است پیشرفت آترواسکلروز را که منجر به بیماری قلبی می‌شود، کند کند. برای شناسایی این دارو به عنوان یک کاندید بالقوه برای بیماری‌های قلبی عروقی آترواسکلروتیک (ASCVD)، محققان به رهبری تیمی در دانشکده پزشکی NYU Grossman استراتژی‌ای را توسعه دادند که سیستم‌های استفاده مجدد از دارو مبتنی بر ایمنی‌شناسی را با یک صفحه نمایش عملکردی با استفاده از نمونه‌های انسانی ترکیب می‌کند.

آزمایش‌های اولیه آن‌ها نشان داد که پلاسمای بیماران مبتلا به بیماری آترواسکلروتیک یک سیگنال التهابی معمولاً بالا را در سلول‌های ایمنی خون تحریک می‌کند، سپس نشان داد که داروی ساراکاتینیب این سیگنال‌دهی التهاب را تا بیش از ۹۰ درصد در نمونه‌های خون انسان و نمونه‌های بافت بیمار کاهش می‌دهد. نتایج ترکیبی از آزمایش‌های بالینی آزمایشگاهی و متعاقب آن در داخل بدن نشان داد که ساراکاتینیب پیشرفت آترواسکلروز و التهاب را کاهش می‌دهد و ماکروفاژهای ترمیمی را دوباره برنامه‌ریزی می‌کند.

لتیزیا آمادوری، دکترای ارشد، گفت: «یافته‌های ما بینش جدیدی در مورد مکانیسم‌های التهابی در آترواسکلروز ارائه می‌کند و برای اولین بار نشان می‌دهد که ساراکاتینیب ممکن است در مواردی که درمان استاندارد، به شکل استاتین‌ها، کمک نمی‌کند، یک درمان مؤثر ارائه دهد.» دانشمند محقق در NYU Langone Health.

آمادوری یکی از نویسندگان مقاله منتشر شده این تیم است تحقیقات قلب و عروق طبیعت، که عنوان آن “چارچوب تغییر کاربری دارویی مبتنی بر سیستم ایمنی برای هدف قرار دادن التهاب در آترواسکلروز” است. تیم در مقاله خود خاطرنشان کرد: «در نتیجه، چارچوب سیستم‌های مبتنی بر ایمنی‌شناسی ما برای استفاده مجدد از دارو منجر به شناسایی استفاده از یک داروی موجود برای کمک به توسعه ایمنی‌درمانی هدفمند برای ASCVD … در ارتباط با یک پلت‌فرم اعتبارسنجی پیش‌بالینی دقیق در حیوانات شد. مدل‌ها، این سیستم می‌تواند به ترجمه بالینی داروهای موجود با نشانه‌های قلبی عروقی جدید متناسب با بیماران فردی کمک کند.

آترواسکلروز زمانی اتفاق می‌افتد که رسوبات چربی در رگ‌های خونی انباشته می‌شوند و به پلاک‌هایی تبدیل می‌شوند که باعث واکنش‌های ایمنی نادرست (التهاب) می‌شوند و می‌توانند جریان خون را مسدود کرده و باعث حمله قلبی یا سکته مغزی شوند. نویسندگان خاطرنشان کردند که ASCVD علت اصلی مرگ و میر در سراسر جهان است، اما پیشرفت در توسعه داروهای جدید قلبی عروقی نسبت به سایر بیماری های پیچیده مانند سرطان عقب مانده است. در واقع، از زمان کشف استاتین های کاهش دهنده چربی و مهارکننده های اخیر PCSK9، نوآوری دارویی در این زمینه راکد بوده است.

استاندارد فعلی مراقبت از ASCVD کاهش سطح چربی و کنترل سایر عوامل خطر قلبی عروقی مانند دیابت و فشار خون است. پزشکان برای کاهش چربی‌های مضر خون، استاتین‌ها را تجویز می‌کنند، اما مطالعات نشان می‌دهد که حتی با کاهش رسوب پلاک، التهاب در بسیاری از بیماران که در معرض خطر حمله قلبی هستند، ادامه می‌یابد. علل این پاسخ ایمنی مزمن در بیماران به طور کامل شناخته نشده است، و درمان های ضد التهابی گاهی اوقات در مطالعات بیمار بی اثر هستند. درمان های فعلی به طور مستقیم به مکانیسم های التهابی زمینه ای بیماری نمی پردازند.

برای مطالعه جدید گزارش شده خود، محققان مکانیسم های پشت آترواسکلروز را بررسی کردند. آنها نمونه خون 34 مرد و زن مبتلا به ASCVD را که همگی از استاتین استفاده می کردند، تجزیه و تحلیل کردند و آنها را با نمونه های 24 اهدا کننده سالم مقایسه کردند.

آنالیزهای اولیه آن‌ها نشان داد که پلاسمای بیماران مبتلا به بیماری آترسلروتیک، پاسخ‌های سیگنالینگ سلولی ایمنی ذاتی قوی و خاص را در سلول‌های التهابی در گردش ایجاد می‌کند. آنها سپس سلول‌های تک هسته‌ای خون محیطی (PBMCs) را از اهداکنندگان سالم در معرض پلاسمای افراد مبتلا به ASCV قرار دادند و پاسخ التهابی مشابهی را مشاهده کردند. سپس این تیم سلول های تک هسته ای خون محیطی سالم (PBMCs) را که با استفاده از پلاسمای آترواسکلروتیک یا اهداکننده سالم تحریک شده بودند، توالی یابی کردند. برای بررسی تغییرات رونویسی مرتبط با فسفوسیگنالینگ ناشی از پلاسمای آترواسکلروتیک، ما توالی یابی RNA (RNA-seq) پروفایل همان PBMC های سالم تحریک شده با همان پلاسمای اهداکننده آترواسکلروتیک یا سالم را انجام دادیم. آنها 4823 ژن با بیان متفاوت را شناسایی کردند، از جمله 277 ژن که قبلاً در التهاب نقش دارند و سیتوکین ها و پروتئین های دیگری تولید می کنند که پاسخ ایمنی مزمن را تقویت می کنند.

محققان استدلال کردند که اگر دارویی بتواند ساخت همه این مولکول ها را متوقف کند، می تواند پاسخ را آرام کند. با این حال، به جای تلاش برای ایجاد یک داروی مناسب از ابتدا، محققان در عوض به فهرستی از داروهایی که قبلاً تأیید شده یا برای کاربردهای دیگر آزمایش شده بودند، روی آوردند. به طور خاص، آنها مجموعه‌ای از مجموعه داده‌های NIH به نام کتابخانه امضاهای سلولی مبتنی بر شبکه یکپارچه را جست‌وجو کردند که حاوی صدها هزار نتیجه آزمایشی است که اثرات مولکول‌های مختلف، پروتئین‌های سیگنال‌دهنده و تغییرات ژنتیکی روی سلول‌های انسانی را ترسیم می‌کند.

ساراکاتینیب به دلیل توانایی پیش‌بینی‌شده‌اش در معکوس کردن بیان ژن‌های هدف، به‌عنوان بهترین موفقیت شناخته شد. محققان سپس این دارو را – در کنار سایر کاندیدهای بالقوه شناسایی شده – در سلول های انسانی آزمایش کردند. نتایج مثبت حاصل از این آزمایش‌ها، تیم را بر آن داشت تا به آزمایش ساراکاتینیب در بافت‌های بیمار ادامه دهند. نتایج ترکیبی نشان داد که ساراکاتینیب فعالیت ژن مسئول تولید پروتئین های التهابی مانند اینترلوکین-1 بتا و اینترلوکین-6 را که واکنش ایمنی ASCVD را حفظ می کنند، مسدود می کند. نکته قابل توجه، نویسندگان اظهار داشتند، یک آزمایش قبلی نشان داده بود که مهارکننده اینترلوکین 1 بتا به طور موثر از حمله قلبی جلوگیری می کند.

در همان زمان، ساراکاتینیب ژن‌هایی را تقویت کرد که پروتئین‌هایی را می‌سازند که با انتقال چربی از شریان‌ها به پاکسازی رسوبات پلاک کمک می‌کنند. تیم تحقیقاتی درباره داده‌های حاصل از آزمایش‌های بافت‌های بیمار اظهار داشت: «این نتایج نشان می‌دهد که ساراکاتینیب نه تنها اثرات ضدالتهابی و ضد آترواسکلروتیک بر سلول‌های ایمنی در گردش دارد، بلکه مستقیماً بر بافت آترواسکلروتیک انسان نیز تأثیر می‌گذارد».

به دنبال داده‌های آزمایشگاهی مثبت، محققان ساراکاتینیب را در مدل‌های حیوانی ارزیابی کردند تا ببینند آیا می‌تواند التهاب ناشی از ASCVD را متوقف، کند یا معکوس کند. آنها اظهار داشتند: «بر اساس این نتایج امیدوارکننده و به دلیل در دسترس بودن خوراکی و مشخصات ایمنی آن در کارآزمایی‌های بالینی، ما ترکیب آماده فاز IIa saracatinib را برای بررسی بیشتر انتخاب کردیم. “مطالعات in vivo ما برای آزمایش این فرضیه طراحی شد که ساراکاتینیب اثری مشابه با آتورواستاتین در متوقف کردن پیشرفت التهاب آترواسکلروز در مقابل دارونما دارد.”

آزمایش‌ها روی خرگوش‌ها نشان داد که ساراکاتینیب التهاب ناشی از پلاک را تا حدود 97 درصد در مقایسه با حیوانات درمان‌نشده کاهش می‌دهد. موش‌های درمانی مشابه باعث کاهش 80 درصدی سلول‌های مرتبط با التهاب در پلاک‌ها و کاهش رسوبات پلاک بین 48 تا 70 درصدی بسته به دوز دارو شدند. نویسندگان خاطرنشان کردند: “در موش‌ها، ساراکاتینیب به طور موثر بار پلاک و التهاب پلاک را کاهش می‌دهد، اثری که برتر از آتورواستاتین بود…” در یک مدل آترواسکلروز خرگوش که پلاک‌های آترواسکلروتیک پیچیده شبیه انسان ایجاد می‌کند، آراکاتینیب همچنین اثر ضدالتهابی بر ضایعات آترواسکلروتیک داشت.

دکتر چیارا جیانارلی، نویسنده ارشد این مطالعه، اظهار داشت: «روش مهندسی معکوس ما برای یافتن کاربردهای جدید برای داروهای قدیمی در تئوری می‌تواند برای کشف روش‌های درمانی عملاً برای هر بیماری که شامل التهاب باشد، استفاده شود. از آنجایی که این مواد شیمیایی قبلاً برای ایمنی آزمایش شده‌اند، این تکنیک رویکردی سریع و مقرون‌به‌صرفه برای توسعه دارویی ارائه می‌دهد.» Giannarelli، دانشیار گروه های پزشکی و آسیب شناسی در NYU Langone، می گوید که تیم مطالعه بعدی قصد دارد از همان پروتکل خود برای کشف درمان های بالقوه برای سایر بیماری های التهابی مرتبط با ASCVD، مانند آرتریت روماتیسمی یا دیابت نوع 2 استفاده کند.

با این حال، جیانارلی هشدار می دهد که اگرچه ساراکاتینیب امیدوارکننده به نظر می رسد، اما همچنان باید از نظر بالینی آزمایش شود تا اطمینان حاصل شود که درمان واقعاً در بیماران کار می کند. نویسندگان همچنین خاطرنشان کردند: «ساراکاتینیب با عمل از طریق مسیرهای مختلف، این پتانسیل را دارد که به عنوان یک درمان ضد التهابی برای بیمارانی که قبلاً با داروهای کاهنده چربی درمان می‌شوند، استفاده شود. این فرضیه باید در مطالعات بالینی فاز دوم آتی مورد آزمایش قرار گیرد.