یک تیم تحقیقاتی بین‌المللی مطالعه‌ای را با عنوان «اختلال پیوند در استفاده دلسوزانه از پیوند بیگانه پیوند قلب خوک به انسان دستکاری شده ژنتیکی: گزارش موردی» منتشر کرد. لانست فاش کرد که چه چیزی منجر به نارسایی قلبی در اولین پیوند موفقیت‌آمیز قلب خوک اصلاح‌شده ژنتیکی به یک بیمار انسانی در جهان شد. پزشکان دانشمندان دانشکده پزشکی دانشگاه مریلند (UMSOM) این روش را در ژانویه 2022 انجام دادند.
بیمار، دیوید بنت، 57 ساله، پدر، در مرکز پزشکی دانشگاه مریلند تحت درمان قرار گرفت. او تقریباً هفت هفته پس از جراحی عملکرد قلبی قوی را بدون هیچ نشانه واضحی از رد حاد تجربه کرد. شروع ناگهانی نارسایی قلبی منجر به مرگ او دو ماه پس از پیوند شد. از آن زمان، تیم پیوند در حال انجام مطالعاتی در مورد فرآیندهای فیزیولوژیکی است که منجر به نارسایی قلبی می شود تا عواملی را شناسایی کنند که می توان در پیوندهای آینده از آنها جلوگیری کرد تا شانس موفقیت طولانی مدت را بهبود بخشد.
پیوند بیگانه قلب خوک دستکاری شده ژنتیکی در 7 ژانویه 2022، در یک بیمار مرد غیر سرپایی، 57 ساله، با نارسایی قلبی در مرحله پایانی، و بر روی حمایت اکسیژن‌رسانی غشای خارج بدنی وریدی شریانی، که واجد شرایط آلوگرافت نبود، انجام شد. . این گزارش به جزئیات درک فعلی ما از عوامل مهم در نتیجه پیوند خارجی می‌پردازد.
پارامترهای فیزیولوژیکی و بیوشیمیایی حیاتی برای مراقبت از تمام گیرندگان پیوند قلب در نظارت بالینی گسترده در یک بخش مراقبت‌های ویژه جمع‌آوری شد. برای تعیین علت اختلال عملکرد زنوگرافت، ما مطالعات ایمونولوژیک و هیستوپاتولوژیک گسترده ای انجام دادیم، از جمله میکروسکوپ الکترونی و تعیین کمیت سیتومگالوویروس خوک یا روزئولوویروس خوک (PCMV/PRV) در زنوگرافت، سلول های گیرنده و بافت با رونویسی DNA PCR و RNA. ما اتصال ایمونوگلوبولین داخل وریدی (IVIG) به سلول های دهنده و توالی یابی RNA تک سلولی سلول های تک هسته ای خون محیطی را انجام دادیم.
گرافت خوب عمل کرد…اما
پس از پیوند موفق زنوکاردیوگرافی، پیوند به خوبی در اکوکاردیوگرافی عمل کرد و عملکرد قلب و عروق و سایر اندام‌ها تا روز 47 بعد از عمل که نارسایی قلبی دیاستولیک رخ داد، ادامه داشت. در روز 50 بعد از عمل، بیوپسی اندومیوکارد مویرگ های آسیب دیده با ادم بینابینی، خارج شدن سلول های قرمز، میکروآنژیوپاتی ترومبوتیک نادر و رسوب کمپلمان را نشان داد.
پس از تجویز IVIG برای هیپوگاماگلوبولینمی و در طی اولین تعویض پلاسما، افزایش بیگانه آنتی بادی های ضد خوک، عمدتاً IgG، شناسایی شد. بیوپسی اندومیوکارد در روز 56 بعد از عمل تغییرات فیبروتیک مطابق با سفتی پیشرونده میوکارد را نشان داد. آزمایش DNA بدون سلول میکروبی نشان دهنده افزایش عیار DNA بدون سلول PCMV/PRV بود. توالی RNA تک سلولی پس از مرگ علل همپوشانی را نشان داد.
از رد شدید اجتناب شد. ما واسطه های بالقوه آسیب اندوتلیال مشاهده شده را شناسایی کردیم. اول، آسیب گسترده اندوتلیال نشان دهنده رد پادتن با واسطه است. دوم، IVIG به شدت به اندوتلیوم دهنده متصل می شود و احتمالاً باعث فعال شدن سیستم ایمنی می شود. در نهایت، فعال سازی مجدد و تکثیر PCMV/PRV نهفته در پیوند زنوگرافت احتمالاً یک پاسخ التهابی مخرب را آغاز کرد. یافته‌ها به اقدامات خاصی برای بهبود نتایج پیوند خارجی در آینده اشاره می‌کنند.
محمد ام. محی الدین، سرپرست تیم تحقیق، پروفسور جراحی و مدیر علمی/برنامه برنامه پیوند خارجی قلب، می گوید: «مقاله ما بینش مهمی در مورد اینکه چگونه بسیاری از عوامل احتمالاً در کاهش عملکرد قلب پیوندی نقش داشته اند، ارائه می دهد. در UMSOM “هدف ما ادامه پیشبرد این زمینه در حالی است که برای آزمایشات بالینی پیوندهای خارجی که شامل اندام خوک می شود آماده می شویم.”
بنت که در مرحله نهایی نارسایی قلبی قرار داشت و به پایان عمر خود نزدیک می شد، واجد شرایط پیوند قلب سنتی نبود. این روش توسط FDA تحت مقررات دسترسی گسترده (استفاده دلسوزانه) مجاز شد.
ما مصمم بودیم که آنچه را که منجر به اختلال عملکرد پیوند قلب در آقای بنت شد، که با داوطلب شدن برای اولین بار در جهان، یک عمل قهرمانانه انجام داد، روشن کنیم.” Bartley Griffith، MD، استاد جراحی و توماس E. و آلیس ماری هیلز، استاد برجسته پیوند در UMSOM، یکی از نویسندگان این مطالعه گفت. “ما می‌خواهیم که بیمار بعدی ما نه تنها با پیوند زنوترنس برای مدت طولانی‌تری زنده بماند، بلکه به زندگی عادی بازگردد و ماه‌ها یا حتی سال‌ها رشد کند.»
برای درک بهتر فرآیندهایی که منجر به اختلال در پیوند قلب خوک شد، تیم تحقیقاتی آزمایشاتی را روی بافت‌های محدود موجود در بیمار انجام داد. آنها توالی وقایعی را ترسیم کردند که منجر به نارسایی قلبی شد و نشان داد که قلب در آزمایش‌های تصویربرداری مانند اکوکاردیوگرافی تا روز 47 پس از جراحی به خوبی عمل می‌کند.
همپوشانی عوامل منجر به نارسایی قلبی شد
مطالعه جدید تایید می کند که هیچ نشانه ای از رد حاد در طول چند هفته اول پس از پیوند رخ نداده است. به احتمال زیاد، چندین عامل همپوشانی منجر به نارسایی قلبی در بنت شده است، از جمله وضعیت بد سلامتی او قبل از پیوند که منجر به ضعف شدید ایمنی او شد. این امر استفاده از یک رژیم موثر ضد رد را که در مطالعات پیش بالینی برای پیوند بیگانه مورد استفاده قرار می گیرد، محدود می کند. در نتیجه، محققان دریافتند که بیمار به احتمال زیاد در برابر رد عضو از آنتی بادی های ساخته شده توسط سیستم ایمنی آسیب پذیرتر است. محققان شواهد غیرمستقیم رد با واسطه آنتی بادی را بر اساس بافت شناسی، رنگ آمیزی ایمونوهیستوشیمیایی و تجزیه و تحلیل RNA تک سلولی یافتند.
استفاده از یک ایمونوگلوبولین داخل وریدی، IVIG، دارویی که حاوی آنتی بادی است، ممکن است به آسیب سلول های عضله قلب نیز کمک کرده باشد. این دارو دو بار در ماه دوم پس از پیوند به بیمار داده شد تا به جلوگیری از عفونت کمک کند و احتمالاً پاسخ ایمنی ضد خوک را نیز تحریک کند. تیم تحقیقاتی شواهدی از آنتی بادی های ایمونوگلوبولین پیدا کردند که لایه اندوتلیوم عروق خوک قلب را هدف قرار می دهند.
در نهایت، مطالعه جدید وجود یک ویروس نهفته به نام سیتومگالوویروس خوک (PCMV) را در قلب خوک بررسی کرد که ممکن است در اختلال عملکرد پیوند نقش داشته باشد. فعال شدن ویروس ممکن است پس از کاهش رژیم درمانی ضد ویروسی بیمار برای رفع سایر مشکلات سلامتی رخ داده باشد. این ممکن است یک پاسخ التهابی را آغاز کرده باشد که باعث آسیب سلولی می شود. با این حال، هیچ مدرکی مبنی بر اینکه ویروس بیمار را آلوده کرده یا به اندام های فراتر از قلب سرایت کرده است، وجود ندارد. پروتکل‌های آزمایش PCMV بهبودیافته برای تشخیص حساس و حذف ویروس‌های نهفته برای پیوندهای خارجی ایجاد شده‌اند.
مارک تی گلدوین، رئیس دانشگاه مریلند، بالتیمور، رئیس UMSOM، گفت: «از این جراحی پیشگامانه و اولین بیمار شجاع، آقای بنت، می‌توان درس‌های ارزشمندی آموخت که ما را برای پیوندهای خارجی در آینده آگاه می‌کند.» و پروفسور برجسته جان زی و آکیکو کی. در آینده، تیم جراح-دانشمند ما از روش‌های جدید طراحی‌شده سلول‌های ایمنی برای نظارت دقیق‌تر بیمار در روزها، هفته‌ها و ماه‌های پس از پیوند زنوترانسپلنت استفاده خواهند کرد. این امر کنترل دقیق‌تری بر اولین نشانه‌های رد شدن و نوید یک نوآوری واقعاً نجات بخش را فراهم می‌کند.»