خانواده ژن آنتی ژن ملانوما (MAGE) از بیش از 40 پروتئین در انسان تشکیل شده است که بیشتر آنها فقط در شرایط سالم در بیضه ها وجود دارند. با این حال، در بسیاری از سرطان‌ها، این پروتئین‌ها در سطوح بالایی در بافت‌هایی یافت می‌شوند که معمولاً بیان نمی‌شوند و اعتقاد بر این است که در ترویج پیشرفت سرطان نقش دارند. محققان گروه Bhogaraju در آزمایشگاه بیولوژی مولکولی اروپا (EMBL) گرنوبل به بینش جدیدی در مورد نحوه اتصال این پروتئین ها به اهداف خود دست یافته اند. این یافته ها می تواند به طور بالقوه به تولید داروهایی علیه سرطان های مقاوم به شیمی درمانی یا رادیوتراپی کمک کند.
یافته ها در منتشر شده است مجله EMBO، در مقاله ای با عنوان “مبنای ساختاری برای تنظیم RAD18 توسط MAGEA4 و پیامدهای آن برای اتصال لیگاز یوبیکوئیتین RING توسط پروتئین های خانواده MAGE.”
محققان نوشتند: “MAGEA4 یک آنتی ژن سرطان بیضه است که عمدتاً در بیضه ها بیان می شود اما به طور نابجا در چندین سرطان بیش از حد بیان می شود.” MAGEA4 با RING Ubiquitin Ligase RAD18 تعامل می‌کند و سنتز DNA translesion (TLS) را فعال می‌کند که به طور بالقوه به تکامل تومور کمک می‌کند. در اینجا، ما از NMR و AlphaFold2 (AF) برای روشن کردن حالت تعامل بین RAD18 و MAGEA4 استفاده کردیم و نشان دادیم که دامنه اتصال RAD6 (R6BD) RAD18 یک شیار در زیر دامنه مارپیچ بالدار C ترمینال MAGEA4 اشغال می‌کند.
گروه Bhogaraju در EMBL Grenoble از رویکردهای ساختاری و مبتنی بر زیست شناسی سلولی برای مطالعه چنین مسیرهای مبتنی بر یوبیکوئیتین در فیزیولوژی و بیماری طبیعی استفاده می کند. این تیم با همکاری گروه Hennig در EMBL Heidelberg، با استفاده از AlphaFold، ابزاری مبتنی بر هوش مصنوعی که به دانشمندان امکان پیش‌بینی ساختار پروتئین‌ها را می‌دهد، عمیق‌تر به تعامل بین پروتئین‌های MAGEA4 و RAD18 پرداختند.
این تیم دریافتند که MAGEA4 دارای شیاری است که می تواند بخشی از پروتئین RAD18 را به هم متصل کند، که مانع از اتصال گروه های یوبیکوئیتین به خود و متعاقبا تخریب آن می شود.
محققان همچنین شیار بسیار مشابهی را در یکی دیگر از پروتئین های خانواده MAGE پیدا کردند که برای تنظیم یک پروتئین مختلف محرک سرطان استفاده می شود. آنها معتقدند که این شیار ممکن است یک ویژگی کلی از خانواده MAGE باشد که برای واسطه اتصال به پروتئین های مرتبط با سرطان استفاده می شود.
علاوه بر شیار، دانشمندان همچنین کشف کردند که دو بخش در پروتئین RAD18 با یکدیگر تعامل دارند، که به آن کمک می کند برچسب یوبیکوئیتین را به پروتئینی که بقای سلول های سرطانی را تقویت می کند، بچسباند.
ساگار بوگاراجو، دکترا، رهبر گروه در EMBL گرنوبل، گفت: «ما از این داده‌ها هیجان‌زده هستیم، زیرا به نظر می‌رسد یافته‌های ما برای بسیاری از MAGEهایی که دروازه‌ای را برای هدف قرار دادن MAGEهایی که منجر به سرطان می‌شوند، قابل استفاده است. ما در حال حاضر در حال توسعه روش هایی برای غربالگری ترکیباتی هستیم که به کانون تازه کشف شده MAGE ها متصل می شوند.