توسط Jonathan D. Grinstein, PhD
همه اهداف دارویی یکسان ایجاد نمی شوند. برای کسانی که منجر به افزایش عملکرد خاص بافتی می شوند، این استراتژی می تواند چندان ساده نباشد.
این دقیقاً همان چیزی است که در برخی از اشکال اسکلروز جانبی آمیوتروفیک (ALS) رخ می دهد، مانند مواردی که دارای جهش در پروتئین پیوند دهنده همه جا حاضر TDP-43 هستند، که باعث تغییر در بیان ژن نورون حرکتی می شود و همچنین ساختار آمیلوئید سمی را در صورت تا زدن اشتباه تشکیل می دهد. نتیجه یک شکل بسیار تهاجمی از ALS است که بیماران معمولاً 2 تا 5 سال پس از شروع علائم به یک نتیجه کشنده می‌رسند.
پس چگونه می توان پروتئینی را که در همه جا حاضر است با یک عملکرد عصبی ضروری که دارای فعالیت سمی افزایش عملکرد در یک بافت یا نوع سلول خاص است، هدف قرار داد؟
برای مدیر عامل VectorY، ساندر ون دونتر، MD، PhD، پاسخ فناوری آنتی بادی است.
دونتر گفت: «با آنتی‌بادی‌ها، می‌توانید پروتئین‌های به‌طور خاص تا شده یا تجمع‌یافته را هدف قرار دهید، زیرا آنها می‌توانند اپی توپ‌هایی را که در نتیجه تا کردن نادرست هستند، شناسایی کنند و فقط اپی توپ‌های تأییدی را هدف قرار دهند». GEN Edge. این همان کاری است که ما سه سال پیش، زمانی که شرکت را تأسیس کردیم، شروع کردیم و نتایج شگفت‌آوری موفقیت‌آمیزی با TDP-43 به دست آوردیم.»
اما VectorY فقط دوز سیستمیک با آنتی بادی ها نیست. آنها از فناوری AAV برای هدف قرار دادن سلول های خاص استفاده می کنند، مشابه آنچه در رویکردهای ژن درمانی انجام می شود.
تاکنون، داده های بالینی آنها نشان می دهد که این رویکرد به خوبی کار می کند. در واقع، داده‌های VectorY – که به نام فناوری آنها، با Y نشان‌دهنده یک آنتی‌بادی است – به قدری موفقیت‌آمیز بوده که شرکت هلندی به تازگی اعلام کرده است که یکی از بزرگترین سری‌های اروپا در سال 2023، معادل 138 دلار را به دست آورده است. میلیون نفر برای پیشبرد آنتی بادی های وکتوریزه شده خود برای درمان بیماری های عصبی.
EQT Life Sciences و صندوق فرصت‌های رشد فوربیون این دور را رهبری کردند. سرمایه گذاران جدید و موجود نیز در تامین مالی شرکت کردند، از جمله MRL Ventures Fund (یک بازوی سرمایه گذاری شرکتی Merck)، Insight Partners، ALS Investment Fund، Forbion Ventures، و BioGeneration Ventures (BGV).
درمان آنتی بادی وکتوریزه
در حالی که VectorY مکانیسم هدف گیری دقیق نامزد خود برای TDP-43 در ALS را فاش نکرده است، اپی توپی خاص پروتئین تا شده اشتباه را هدف قرار می دهد. این ساده نیست، زیرا پروتئین توده های آمیلوئیدی را تشکیل می دهد که می تواند محل مورد نظر را مدفون کند.
Deventer گفت که یک چیز مهم برای اندازه گیری، جداسازی سلول TDP-43 است. پروتئین اسپلایسینگ معمولاً در هسته یافت می‌شود، اما تا کردن و تجمع نادرست باعث تجمع TDP-43 در سیتوپلاسم می‌شود. بنابراین، برای Deventer، تنها خلاص شدن از TDP-43 جهش یافته کافی نیست، بلکه اطمینان از اینکه سطوح هسته ای در محدوده ای که در شرایط هموستاتیک مشاهده می شود باقی می مانند.
VectorY از یک نوع AAV5 برای هدف قرار دادن تقریباً 500000 نورون حرکتی در انسان استفاده می کند که بخش کوچکی از حدود 100 میلیارد نورون کل است. درمان آنتی بادی بردار در نخاع انجام می شود تا بتواند به سیستم عصبی محیطی و مرکزی (CNS) برسد. این شبیه به نحوه تجویز Zolgenzma، یک داروی ژن درمانی برای آتروفی عضلانی ستون فقرات است.
به گفته Denever، رویکرد آنها برای سایر برنامه‌های VectorY که نیاز به نفوذ عمیق مغز دارند، قابل اجرا است. در همین راستا، VectorY رویکرد درمان آنتی بادی وکتوریزه خود را برای خود نگه نمی‌دارد و با سایر شرکت‌های داروسازی که علاقه‌مند به استفاده از این فناوری برای سایر بیماری‌های سیستم عصبی، مانند زوال عقل و بیماری هانتینگتون هستند، همکاری می‌کند.
VectorY با دو شرکت داروسازی Eli Lily و Merck کار می کند و از دیگر شرکت های علاقه مند به فضای CNS بهره می برد. دنور گفت که این جذابیت مربوط به داده‌های VectorY است که نشان می‌دهد فناوری آنتی‌بادی بردار شده آنها می‌تواند از سد خونی مغزی عبور کند.
با این حال، در مورد استفاده از آنتی‌بادی‌های وکتوریزه برای استفاده در آسیب‌شناسی با اهداف درون سلولی و خارج سلولی، باید کمی نوآوری وجود داشته باشد، چیزی که دنور گفت VectorY به دنبال آن است.
آماده شدن برای مراحل بالینی و تجاری
دنور گفت که هدف اصلی این دور سرمایه گذاری چشمگیر این است که برنامه اصلی خود، VTX-002، را با بازخوانی بالینی وارد کلینیک کند.
VectorY تلاش های بالینی خود را در ایالات متحده آغاز خواهد کرد. دنور گفت که آنها به زودی یک جلسه قبل از IND (داروی جدید تحقیقاتی) با FDA خواهند داشت، و او انتظار دارد تا پایان سال 2024 یک جلسه IND برگزار شود، که برای درمان های ژنی، 12 ماه داده های جوندگان و 6 ماه طول می کشد. داده های پستانداران غیر انسانی VectorY امیدوار است آزمایش های بالینی را در آغاز سال 2025 آغاز کند.
در آن زمان، دنور گفت که VectorY بازخوانی بالینی خود را مرتب خواهد کرد، که به گفته دنور به شدت به نشانگرهای زیستی متکی است.
دنور گفت: «انبوهی از نشانگرهای زیستی وجود دارد که مستقیماً با اتصالات مرتبط هستند که می‌توانید اندازه‌گیری کنید.» شما در واقع می توانید با اندازه گیری پروتئین های مایع مغزی نخاعی (CSF) یا خون، اثر درمانی داشته باشید زیرا این پروتئین ها را اساساً می توانید کمیت کنید.
یکی از چیزهایی که VectorY در اوایل مرتب شد، رویکرد تولید آنها بود. به گفته Denever، از همان ابتدا، این شرکت روی تولید کار کرد و نشان داد که آنها می توانند یک محصول عالی به دست آورند. VectorY قرار است در آغاز سال 2024 مطالعات سمیت را برای آنتی بادی های وکتوریزه خود آغاز کند و در حال حاضر تولید را برای عرضه سطوح تجاری محصول افزایش می دهد.
دنور گفت: “من می خواهم مالک فرآیندها و مواد باشم.” ما در واقع مالک این فرآیند هستیم. دانش و دانش زیادی وجود دارد – مقداری IP در اطراف آن وجود دارد. در واقع، یک CDMO به ملاقات ما آمد تا ببیند چگونه باید انجام شود.»
شاید آنچه در مقابل دانه در نظر گرفته می شود این باشد که VectorY از یک فرآیند مبتنی بر سلول حشره استفاده می کند که دنور گفت که پارامترهای کیفیت عالی دارد.
دنور گفت: «بحث زیادی در مورد تولید سلولی پستانداران و حشرات وجود دارد. برای کوتاه کردن یک داستان طولانی، افرادی که چیزهای بدی در مورد تولید سلول حشرات منتشر می کنند، مهندسی مولکولی را برای کارکرد آن در سلول های حشرات انجام نداده اند. این نتیجه گیری اصلی ماست. ما در واقع می آوریم [insect cell-based manufacturing] به سطح بعدی.»
اگرچه این شرکت در آمستردام تأسیس شد، اما VectorY در بوستون ریشه دوانید و توسعه بالینی خود را قبل از شروع آزمایش‌های بالینی ایجاد کرد. با این حال، اولین آزمایش آنها، که غیر مداخله ای است، استراتژی نشانگر زیستی آنها را بررسی خواهد کرد و قرار است در ماه دسامبر در هلند انجام شود. بر این اساس، VectorY در حال حاضر تعاملات نظارتی را در اروپا آغاز کرده است و آنها در آنجا نیز پیش خواهند رفت.
یک دوجین یا سوزن در انبار کاه فرو کنید
در حال حاضر هفت دارو توسط FDA برای درمان ALS و علائم آن تایید شده است، اما تنها جدیدترین آنها، Biogen’s Qalsody (tofersen)، ریشه ژنتیکی این بیماری را درمان می کند. همانطور که از نام آن پیداست، Qalsody برای درمان افراد مبتلا به ALS که دارای جهش در ژن SOD1 (SOD1-ALS) هستند، استفاده می شود.
VTX-002 اولین مورد از این داروها خواهد بود که مستقیماً TDP-43 را هدف قرار می دهد که درمان آن دشوار بوده است. در حالی که Takeda اخیراً مجوز انحصاری و جهانی را برای درمان‌های تحقیقاتی AcuraStem برای درمان بالقوه ALS دریافت کرده است، داروی کاندید AS-202 آنزیم PIKfyve را هدف قرار می‌دهد که در نهایت هدف آن کاهش تجمع پروتئین سمی TDP-43 در سلول‌های عصبی است.
حتی با این دور سالم سری A، VectorY هنوز کمی زیر رادار پرواز می کند و توجه زیادی توسط سلول درمانی و ژن درمانی به خود جلب می کند. اما درمان‌های آنتی‌بادی بردار آنها یادآور این است که هیچ راه‌حلی برای پزشکی وجود ندارد.