محققان می گویند دریافته اند که چگونه برخی از سرطان های پوست در پایان عمر به درمان پاسخ نمی دهند. تجزیه و تحلیل 14 بیمار که به دلیل ملانوم لاعلاج جان خود را از دست دادند، نشان داد که تغییرات در ترتیب، ساختار و تعداد کپی‌های DNA تومور می‌تواند باعث مقاومت برخی از سرطان‌های پوست در برابر درمان شود. این تغییرات همچنین توضیح می دهد که چگونه ملانوم می تواند به سایر قسمت های بدن گسترش یابد.
مطالعه “ملانوم متاستاتیک در مراحل پایانی از طریق مسیرهای تکاملی متنوع ظاهر می شود”، منتشر شده در کشف سرطان، توسط دانشمندان و پزشکان مؤسسه فرانسیس کریک، کالج دانشگاهی لندن (UCL) و رویال ماردن هدایت شد.
درک مسیرهای تکاملی متاستاز و مقاومت در برابر مهارکننده های ایست بازرسی ایمنی (ICI) در ملانوما برای بهبود نتایج بسیار مهم است. در اینجا جامع‌ترین مجموعه داده‌های ملانوم متاستاتیک درون بیمار را که تا به امروز به عنوان بخشی از برنامه کالبد شکافی تحقیقاتی PEACE جمع‌آوری شده است، ارائه می‌کنیم، شامل 222 اگزوم، 493 توالی پانل، 161 RNA-seq و 22 نمونه توالی‌یابی ژنوم کامل تک سلولی از 14 نمونه محققان می نویسند بیماران تحت درمان با ICI.
ما دو برابر شدن مکرر کل ژنوم و از دست دادن گسترده هتروزیگوسیتی را مشاهده کردیم که اغلب شامل دستگاه های ارائه آنتی ژن می شود. ما دریافتیم که DNA خارج کروموزومی KIT ممکن است در عدم پاسخ به مهارکننده‌های KIT یک ملانوم مبتنی بر KIT نقش داشته باشد. در سطح ضایعه، تقویت‌های MYC در افراد غیر پاسخ‌دهنده ICI غنی شد. توالی یابی تک سلولی بذر دهی پلی کلونال متاستازهای منشاء از کلون هایی با پلوئیدی متفاوت را در یکی از بیماران نشان داد. در نهایت، مشاهده کردیم که متاستازهای مغزی که در اوایل تکامل مولکولی از هم جدا شده‌اند، در اواخر بیماری ظاهر می‌شوند. به طور کلی، مطالعه ما چشم انداز تکاملی متنوع ملانوم پیشرفته را نشان می دهد.
در این مطالعه، دانشمندان 573 نمونه از 387 تومور را از 14 بیمار مبتلا به ملانوم پیشرفته گرفتند. همه بیماران در این مطالعه با داروهای مهارکننده ایست بازرسی ایمنی (ICI) درمان شده بودند که به سیستم ایمنی کمک می کند تا سلول های سرطانی را شناسایی کرده و به آنها حمله کند. در تمام 14 بیمار، داروهای ICI تا زمان مرگ آنها از کار افتاده بود.
دانشمندان کد ژنتیکی تک تک سلول‌ها را در نمونه‌های تومور مطالعه کردند و به دنبال الگوهایی در مورد چگونگی تغییر کد هنگام گسترش تومورها و مقاومت در برابر درمان بودند.
آنها دریافتند که 11 نفر از 14 بیمار در این مطالعه، ژن های عملکردی را از دست داده اند که داروهای ICI را قادر می سازد تا به سیستم ایمنی بدن کمک کنند تا سرطان را شناسایی کرده و به آن حمله کند. این از دست دادن به این دلیل رخ می دهد که سرطان می تواند چندین نسخه از نسخه های معیوب ژن ها را بسازد یا از DNA خارج کروموزومی برای نادیده گرفتن نسخه های طبیعی ژن ها استفاده کند.
گزینه های درمانی برای بیمارانی که ملانوم آنها بازگشته یا گسترش یافته است در دهه گذشته به طور چشمگیری بهبود یافته است. اما متأسفانه، تقریباً نیمی از بیماران ملانوما هنوز به دلیل سرطان جان خود را از دست می دهند. برای درک اینکه چرا درمان‌های موجود گاهی اوقات شکست می‌خورند، باید بدانیم در مراحل نهایی سرطان آنها چه اتفاقی می‌افتد. دشوار است، اما تنها راه عملی برای انجام این کار آنالیز نمونه های تومور پس از مرگ افراد بر اثر سرطان است.
ما دریافتیم که ملانوما می تواند به شدت ژنوم خود را تغییر دهد تا از سیستم ایمنی پنهان شود و در سراسر بدن پخش شود. این تغییرات عمیق بسیار پیچیده هستند، اما ما امیدواریم که اکنون بتوانیم راه هایی برای هدف قرار دادن آنها در کلینیک پیدا کنیم.
محققان در حال حاضر در حال تجزیه و تحلیل نمونه‌هایی از افرادی هستند که بر اثر انواع دیگر سرطان‌های صعب‌العلاج جان خود را از دست داده‌اند تا دریابند چگونه سرطان‌ها گسترش می‌یابند و چرا آنها به درمان پاسخ نمی‌دهند.
این نتایج دقیق‌ترین تصویری را ارائه می‌کند که ملانوم در مراحل پایانی زندگی چگونه به نظر می‌رسد. ما اکنون می‌توانیم ببینیم که سرطان چگونه تکامل می‌یابد تا به مغز و کبد گسترش یابد و چگونه می‌تواند رایج‌ترین درمان موجود در حال حاضر برای افراد مبتلا به بیماری پیشرفته را شکست دهد.» . ما اکنون فرصت بزرگی برای جستجوی راه‌های جدید برای درمان سرطان پیشرفته داریم.»