سهام CAR-T به عنوان FDA خطر ابتلا به سرطان های جدید را بررسی می کند

نوشته الکس فیلیپیدیس

سهام شرکت‌هایی که درمان‌های گیرنده آنتی ژن کایمریک سلول T (CAR-T) را توسعه می‌دهند، این هفته پس از اینکه FDA اعلام کرد در حال ارزیابی نیاز به مقررات جدید برای پرداختن به آنچه «خطر جدی» بیماران تحت درمان با سرطان نامیده می‌شود، ثابت ماند. در عوض، مبارزه با درمان‌ها می‌تواند بدخیمی‌های جدید سلول T را ایجاد کند.

سازمان غذا و داروی آمریکا اعلام کرد که این سرطان های جدید می تواند منجر به “پیامدهای جدی از جمله بستری شدن در بیمارستان و مرگ” شود و در عین حال افزود که “مزایای کلی این محصولات [CAR-T therapies] همچنان بر خطرات بالقوه آنها برای مصارف تایید شده آنها غلبه می کنند.”

مواردی از بدخیمی‌های سلول T، از جمله لنفوم CAR مثبت، در بیمارانی که تحت درمان با ایمونوتراپی‌های اتولوگ CAR-T با BCMA یا CD19 قرار گرفته‌اند، مورد بحث است.

FDA اعلام کرد که 19 گزارش از سرطان‌های خون جدید در بیمارانی که درمان‌های CAR-T را برای سرطان‌های مختلف دریافت کرده‌اند، طی شش سال پس از تایید دو نوع درمانی اول دریافت کرده است.^® (tisagenlecleucel)، به بازار عرضه شده توسط Novartis (NVS) و در آگوست 2017 به تصویب رسید. و یسکارتا^® (axicabtagene ciloleucel)، چهار ماه بعد تأیید شد و توسط شرکت تابعه Kite Pharma به بازار عرضه شد. علوم گیلاد (GILD).

از 19 گزارش ذکر شده توسط آژانس، 12 مورد لنفوم سلول T گزارش شده توسط بیمارانی بود که از سیستم گزارش رویدادهای نامطلوب FDA (FAERS) استفاده می کردند. موارد دیگر از طریق آزمایشات بالینی مورد توجه FDA قرار گرفت.

این خبر برای کاهش سهام در صبح روز سه شنبه برای برخی از توسعه دهندگان داروی CAR-T – به ویژه کسانی که چنین درمان هایی را در خط لوله خود دارند یا بیوتکنولوژی های کوچکتر دارند، کافی بود. در میان شرکت های خط لوله، Autolus Therapeutics (AUTL) سهام بزرگترین سقوط را گرفت، دماغ زنی 35% از بسته شدن روز دوشنبه 4.78 دلار تا 3.11 دلار در ساعت 12 بعد از ظهر، قبل از پایان روز با 4.55 دلار، فقط یک 5 درصد کاهش یک روزه. اما سهام 10% دیگر لغزید چهارشنبه، به $4.08، قبل از افزایش نسبی 5 درصدی به 4.27 دلار پنجشنبه از ساعت 11:35 صبح

بهتر بود Arcellx (ACLX)، سهام آن 8% کاهش یافت از بسته شدن دوشنبه آن به 53.21 دلار تا 49.01 دلار در ساعت 12 بعد از ظهر قبل از پایان سه شنبه کاهش 4 درصدی و 51.10 دلار Arcellx 1% دیگر را از دست داد چهارشنبه، قبل افزایش 3% از ساعت 11:35 به 52.20 دلار رسید

در میان توسعه دهندگان مورد تایید درمان CAR-T، Legend 7 درصد کاهش یافت از بسته شدن روز دوشنبه 61.56 دلار به 57.42 دلار در ساعت 12:30 بعد از ظهر، قبل از اینکه دوباره به 59.99 دلار افزایش یابد. 3 درصد کاهش یک روزه.

غول ها به سختی تکان می خورند

به طور قابل توجهی، J&J و سایر غول‌های بیوفارما با درمان‌های تایید شده CAR-T به سختی از بین می‌روند:

BMS فقط 0.3 درصد کاهش یافت از 49.02 دلار در نزدیکی دوشنبه به 48.85 دلار در ساعت 3:30 بعد از ظهر، پایان روز 1 درصد بالاتر در 48.92 دلار
گیلاد کاهش 0.8٪ از 74.92 دلار دوشنبه تا 74.30 دلار در ساعت 1:30 بعد از ظهر، قبل از آن افزایش 0.2 درصدی تا 74.51 دلار تمام شود.
جی اند جی همچنین 0.3 درصد کاهش یافت از 151.28 دلار به 150.88 دلار در شروع معاملات سه شنبه، سپس تا پایان روز افزایش یافت. افزایش 0.5٪ در 151.63 دلار
Novartis 1% کاهش یافت از 97.74 دلار به 96.67 دلار در آغاز معاملات سه شنبه، اما پایان یافت افزایش 0.3٪ به حتی 97 دلار.

هر پنج سازنده درمان‌های تایید شده CAR-T در روز چهارشنبه تکان نخوردند و از 1% کاهش (Arcellx) به 1% (Gilead) بسته شدند.

Kymriah و Yescarta دو مورد از شش ایمونوتراپی سرطان CAR-T هستند که توسط FDA تایید شده اند. چهار نفر دیگر آبکما هستند^® (idecabtagene vicleucel)، عرضه شده توسط بریستول مایرز اسکوئیب (BMS؛ شاخص سهام BMY)؛ بریانزی^® (lisocabtagene maraleucel)، همچنین توسط BMS به بازار عرضه شده است. Carvykti™ (ciltacabtagene autoleucel)، به بازار عرضه شده توسط جانسون و جانسون (JNJ)Janssen Biotech و Legend Biotech (LEGN); و Tecartus^® (brexucabtagene autoleucel)، عرضه شده توسط Gilead.

2.766 میلیارد دلار و در حال رشد

درآمد حاصل از درمان های تایید شده CAR-T در نه ماهه اول سال جاری به 2.766 میلیارد دلار رسید که بیشتر آنها نسبت به سال گذشته رشد قابل توجهی داشته اند.

در طول ژانویه تا سپتامبر 2023، Gilead بیشترین فروش را در فروش CAR-T داشت و 1.13 میلیارد دلار برای فیلم پرفروش خود Yescarta (37 درصد افزایش نسبت به 823 میلیون دلار در سال گذشته) و 272 میلیون دلار دیگر برای Tecartus (25 درصد از 217 میلیون دلار افزایش) گزارش کرد.

بالاترین رتبه بعدی BMS با 372 میلیون دلار برای Abecma (افزایش 41 درصد از 263 میلیون دلار) و 263 میلیون دلار برای Breyanzi (107 درصد افزایش از 127 میلیون دلار)، سپس Novartis با 388 میلیون دلار از Kymriah (کاهش 2 درصد از 397 میلیون دلار). پس از نزدیک، 341 میلیون دلار J&J از Carvykti، (بیش از چهار برابر، بزرگنمایی 332٪ از 79 میلیون دلار – بدون احتساب 152 میلیون دلار فروش خالص تجارت Legend در سه ماهه سوم، به اضافه 131.2 میلیون دلار افزایش درآمد حاصل از همکاری به دلیل افزایش درآمد حاصل از فروش Carvykti) قرار دارد.

برایان پی. اسکورنی و جک آلن و همکارانش، تحلیلگران ارشد تحقیقاتی بیرد، گفتند که با توجه به ناامیدی بیماران و پزشکان در سلول‌های B مقاوم به درمان، انتظار دارند تنها تأثیر محدودی بر استفاده تجاری از درمان‌های CAR-T در خطوط بعدی درمان داشته باشد. بدخیمی ها، و همچنین تایید FDA مبنی بر یک نمایه خطر/منفعت مطلوب.

اما به گفته اسکورنی و آلن، استراتژی‌های رشد برای درمان‌های CAR-T عموماً شامل گسترش برچسب به خطوط اولیه درمان می‌شود – مانند تلاش یسکارتا برای اضافه کردن نشانه‌ای برای لنفوم سلول B منتشر خط دوم (DLBCL).

تومورهای بدخیم سلول T با گزینه های درمانی اندک به سرطان هایی تبدیل می شوند که به سرعت در حال پیشرفت هستند. بنابراین، ما معتقدیم که این به‌روزرسانی ممکن است بر محاسبه شاخص درمانی برای تنظیم‌کننده‌ها و تجویزکنندگان تأثیر بگذارد، وقتی صحبت از خطوط اولیه درمان و اشکال کمتر تهاجمی بدخیمی‌های سلول B (مانند CLL، لنفوم فولیکولی) می‌شود.» اسکورنی و آلن مشاهده کردند. “در حالی که این پویایی می تواند پتانسیل تجاری محصولات CAR-T را در نشانه های خط قبلی محدود کند، با توجه به تعداد قابل توجهی از مجهولات در اینجا، تعیین کمیت اثر بالقوه دشوار است.”

“مانع اساسی” برای خودایمنی

آنها افزودند که پتانسیل بدخیمی سلول T، یک عارضه جانبی نادر اما بسیار کشنده، “احتمالاً یک مانع اساسی برای گسترش به نشانه های خودایمنی است، جایی که انتظار می رود تحمل مورد انتظار برای رویدادهای ایمنی به طور قابل توجهی نسبت به نشانه های سرطان شناسی کاهش یابد. “

به گفته تحلیلگران، این توضیح می دهد که چرا ایمونولوژی توسعه دهنده سلول درمانی CAR-T است Cabaletta Bio (CABA) 27 درصد سقوط کرد در روز سه شنبه، از 18.70 دلار به 13.69 دلار. از آن زمان، کابالتا این کار را کرده است افزایش 17 درصدی، به 13.88 دلار در روز چهارشنبه و 16.05 دلار در روز پنجشنبه.

اسکورنی و آلن پیش بینی کردند: «تمرکز توسعه ممکن است به سمت افزایش توجه به میزان بدخیمی سلول T تغییر کند. “به عنوان محصول این تحقیق و هر اقدام نظارتی بعدی، ما انتظار داریم که بیوتکنولوژی های متمرکز بر فضای سلول درمانی تمرکز خود را بر روی عوارض جانبی مرتبط با سلول T در آینده افزایش دهند. اگرچه مکانیسم پشت بدخیمی های القایی در حال حاضر نامشخص به نظر می رسد، ما انتظار داریم که این عارضه جانبی ممکن است تمرکز بزرگ تری برای بیوتکنولوژی های دارای سلول درمانی تجاری شده و آنهایی باشد که در حال حاضر در مرحله توسعه هستند.

از 19 موردی که جرقه تحقیقات FDA را برانگیخت، 12 مورد بدخیمی مربوط به سلول T بودند. جان نیومن، PhD، تحلیلگر Canaccord Genuity، چهارشنبه در یک یادداشت تحقیقاتی نوشت که این تعداد با 46 مورد کل لوسمی میلوئیدی حاد (AML) مرتبط با CAR-T و 60 مورد سندرم میلودیسپلاستیک (MDS) که به FAERS گزارش شده، در تضاد است.

نیومن در یادداشت دوم برای سرمایه گذاران پیش بینی کرد: “در نهایت، ما انتظار داریم FDA به این نتیجه برسد که خطر تبدیل یا ایجاد سرطان سلول های T در سلول های CAR-T کم و قابل کنترل است، اما ما منتظر نتیجه تحقیقات FDA هستیم.” “ما گمان می کنیم که FDA خطر پیامدهای جدی پس از سرطان سلول های T را پس از درمان CAR-T اندازه گیری کند و سپس برچسب های محصول را متناسب با آن به روز کند.

او به این واقعیت اشاره کرد که همه درمان‌های CAR-T در حال حاضر یک هشدار کلاسی برای پتانسیل ایجاد بدخیمی‌های ثانویه دارند.

نیومن افزود: «نکته مهم، اگر FDA نگرانی‌های جدی داشته باشد، می‌توانست آزمایش‌های CAR-T در حال انجام را متوقف کند و/یا درمان بیماران با CAR-T‌های تأیید شده را متوقف کند. از نظر ما این واقعیت که آنها هیچ کدام را انجام ندادند نشان دهنده ریسک کلی است که قابل کنترل است.

بیش از نیمی از 12 مورد بدخیمی سلول T (هفت مورد) از بیماران تحت درمان با Kymriah بود. سه نفر دیگر با Yescarta و هر یک با Breyanzi و Carvykti درمان شدند. هیچ موردی از بیماران Abecma و Tecartus مشاهده نشد.

FDA توصیه کرد: بیماران و شرکت کنندگان در کارآزمایی بالینی که تحت درمان با این محصولات قرار می گیرند باید مادام العمر از نظر بدخیمی های جدید تحت نظر باشند.

با این حال، نیومن هشدار داد: «نکته مهم، ما از تعداد کل بیماران کارویکتی و آبکما که تحت درمان قرار گرفته‌اند، اطلاعی نداریم. ما همچنین اطلاعات بدخیمی سلول T را در مورد هیچ یک از محصولات CAR-T که هنوز در مطالعات بالینی است، نداریم.

رهبران و عقب مانده ها

Altamira Therapeutics (CYTO) این هفته پس از اینکه شرکت اعلام کرد نزدک به آن اطلاع داده بود که با حداقل نیاز سهام سهامداران بورس مطابقت دارد، سهام این شرکت افزایش یافت. سهام تقریباً سه برابر شد، جهش 280٪ در روز چهارشنبه از 23 به 64.5 سنت، فقط به سقوط 39% پنج شنبه به 39 سنت در سود گرفتن ظاهری. این شرکت در ماه‌های اخیر با فروش سهام عادی، استهلاک بخشی از بدهی‌های قابل تبدیل، و حذف 51 درصد از سهام شرکت تابعه خود Altamira Medica به منظور تغییر موقعیت Altamira به عنوان یک شرکت فناوری تحویل RNA، وضعیت سهام خود را بهبود بخشید. دارایی کلیدی Medica Bentrio است^®یک اسپری بینی بدون نسخه بدون نسخه که برای درمان رینیت آلرژیک طراحی شده است.
Biodexa Pharmaceuticals (BDRX) سهام تقریبا دو برابر شده است پرتاب 91% روز دوشنبه از 2.67 دلار به 5.11 دلار پس از موافقت شرکت با در نظر گرفتن مجوز انحصاری جهانی برای توسعه و تجاری سازی تولیمیدون برای دیابت نوع 1. Biodexa خواهد شد حقوق اختصاص داده شده است Adhera Therapeutics (ATRX) تحت یک مجوز انحصاری، جهانی و تحت مجوز فرعی از Melior Pharmaceuticals برای توسعه، تولید، تجاری‌سازی یا بهره‌برداری دیگر از tolimidone. تولیمیدون یک فعال کننده انتخابی آنزیم لین کیناز است که فسفوریلاسیون سوبسترای انسولین -1 را افزایش می دهد، بنابراین آبشار سیگنال دهی آغاز شده با اتصال انسولین به گیرنده آن را تقویت می کند. تولیمیدون در اصل توسط فایزر کشف شد، که این دارو را به عنوان درمانی برای زخم معده توسعه داد تا زمانی که در مرحله دوم آزمایشی به دلیل عدم کارایی شکست خورد.
BioVie (BIVI) سهام 61 درصد سقوط کرداز 4.99 دلار به 1.96 دلار، در روز چهارشنبه پس از اینکه شرکت اذعان کرد که کاندید بیماری آلزایمر خفیف تا متوسط (AD) NL3107 نقطه پایانی اولیه خود را در کارآزمایی بالینی فاز III (NCT04669028) به دلیل حذف داده‌ها از بیماران از دست داده است. 39 سایت این مطالعه که انحرافات «قابل توجهی» از پروتکل و عملکرد بالینی خوب داشتند. از 439 بیمار ثبت نام شده، 81 بیمار در قصد اصلاح شده آن برای درمان جمعیت باقی ماندند، 57 نفر از آنها در جمعیت پروتکلی بودند که شامل افرادی بود که کارآزمایی را کامل کردند و تأیید شد که NL3107 را از داده های فارماکوکینتیک (PK) دریافت می کنند. BioVie گفت داده‌های بیماران قابل ارزیابی نشان داد که NE3107 بهتر از دارونما برابر یا بیشتر از مزایای نشان‌داده‌شده توسط آنتی‌بادی‌های مونوکلونال تایید شده AD است. BioVie گفت که بیماران تحت درمان با NE3107 نیز از مزیت 4.66 ساله در کاهش سن در مقایسه با دارونما برخوردار بودند.
RedHill Biopharma (RDHL) سهام بزرگنمایی بیش از نه برابر (911%) طی سه روز معاملاتی، از 0.3155 دلار به 1 دلار زوج در روز دوشنبه، سپس به 2.28 دلار در روز سه شنبه و 2.88 دلار در روز چهارشنبه صعود کرد. این افزایش به دنبال آن بود که شرکت اعلام کرد که FDA به آن پنج سال انحصار در بازار برای تالیسیا (امپرازول منیزیم، آموکسی سیلین و ریفابوتین) تحت عنوان Generating Antibiotic Incentives Now (GAIN) Act Qualified Infectious Disease Product Disease Product (QIDP) اعطا کرده است. انحصاری که قبلا برای تایید تالیسیا اعطا شده بود. FDA اخیراً یک NDA مکمل را برای Talicia تأیید کرده است، که اجازه می دهد یک رژیم دوز انعطاف پذیرتر سه بار در روز (حداقل چهار ساعت فاصله زمانی با غذا) تغییر دهید، که به گفته این شرکت، بیماران را قادر می سازد تا از یک روال دوز صبحانه، ناهار و شام پیروی کنند. ممکن است از افزایش پایبندی بیمار حمایت کند و پتانسیل موفقیت را افزایش دهد هلیکوباکتر پیلوری قلع و قمع.
Soligenix (SNGX) سهام بیش از دو برابر، افزایش 133 درصدی در روز پنجشنبه، از 42 سنت به 98 سنت، پس از اعلام این که FDA برنامه IND را برای یک کارآزمایی بالینی فاز 2a با عنوان:مطالعه مقدماتی SGX945 (Dusquetide) در درمان زخم آفتی در بیماری بهجت” این کارآزمایی یک مطالعه برچسب باز است که برای ارزیابی ایمنی و اثربخشی SGX945 (dusquetide) طراحی شده است و انتظار می‌رود ثبت‌نام بیمار در نیمه دوم سال 2024 آغاز شود. این مطالعه تقریباً 25 بیمار 18 ساله یا بالاتر با خفیف تا متوسط را مورد بررسی قرار می‌دهد. Soligenix گفت: بیماری بهجت زخم دهان و/یا تناسلی فعال است.

الکس فیلیپیدیس مدیر ارشد تجاری GEN است.

منبع