محققان دانشگاه پیتسبورگ و همکارانش گزارش می دهند که بازیابی و بهبود سلامت روده ممکن است کلید کند کردن پیشرفت HIV به ایدز باشد. آنها یافتههای خود را «فعالسازی سلولهای T برای پیشبرد پیشرفت بیماری SIV کافی نیست» منتشر کردند JCI Insight.
مطالعه حیوانی که با ویروس نقص ایمنی میمون (SIV) انجام شد، نشان داد که مقابله با فعالسازی سیستم ایمنی و التهاب در هنگام تلاش برای کنترل پیشرفت بیماری و بیماریهای همراه مؤثر نیست. در عوض، درمان ها باید علت اصلی این مشکلات را هدف قرار دهند و بر بهبود روده تمرکز کنند.
کریستین آپترئی، MD، PhD، استاد بیماریهای عفونی در دانشکده پزشکی پیت و بیماریهای عفونی و میکروبیولوژی در دانشکده بهداشت عمومی، گفت: «این یک مطالعه قبلی با نتایج ناامیدکننده بود که ما را در مسیر این کشف اخیر قرار داد. هر مطالعهای که تاکنون با هدف قرار دادن التهاب سیستمیک از طریق فعالسازی سیستم ایمنی انجام شده، نتایج کوتاهمدتی داشته است. پس از تأمل، متوجه شدیم که این نتایج چیز مهمی را به ما میگویند: التهاب ایجاد شده توسط ویروسی که به پوشش روده آسیب میزند، توسط مکانیسمی مجزا از فعالسازی سیستم ایمنی ایجاد میشود. ما فقط باید آن را ثابت میکردیم.»
«تحلیل فعالسازی و التهاب سلولهای T یک عامل کلیدی در عدم پیشرفت بیماری SIV در میمونهای سبز آفریقایی (AGMs) است. Apetrei و همکارانش می نویسند: اگرچه اغلب با هم در نظر گرفته می شوند، فعال شدن سلول T در پاسخ به تحریک ویروسی ایمنی اکتسابی رخ می دهد، در حالی که التهاب منعکس کننده پاسخ های ایمنی ذاتی به آسیب مخاطی است.
ما فعالسازی سلولهای T را از التهاب از طریق کاهش سلولهای T تنظیمی (Treg) با Ontak (اینترلوکین-2 همراه با سم دیفتری) در طی عفونت اولیه SIV AGMs جدا کردیم. این مداخله کنترل فعال سازی ایمنی سلول T را فراتر از انتقال از عفونت حاد به مزمن لغو کرد. Ontak هیچ تاثیری بر یکپارچگی سد روده، جابجایی میکروبی، التهاب و انعقاد بیش از حد، با وجود افزایش فعالسازی سلولهای T نداشت. تجویز Ontak تعداد ماکروفاژها را افزایش داد و در عین حال فعالیت آنها را کاهش داد.
فعالسازی مداوم سلولهای T بر پاتوژنز SIV تأثیر میگذارد، افزایش تکثیر ویروسی را به نقاط زمانی زودتر تغییر میدهد، سطوح بالای همانندسازی را طولانی میکند و CD4 را به تأخیر میاندازد.+ ترمیم سلول های T هنوز بدون هیچ نشانه بالینی یا بیولوژیکی پیشرفت بیماری در AGM های تخلیه شده از Treg. بنابراین، با القای فعالسازی سلولهای T بدون آسیب رساندن به یکپارچگی سد مخاطی، ما نشان دادیم که فعالسازی سلولهای T سیستمیک به خودی خود برای پیشبرد پیشرفت بیماری کافی نیست، که نشان میدهد کنترل التهاب سیستمیک (احتمالاً از طریق حفظ یکپارچگی روده) تعیینکننده اصلی عدم پیشرفت بیماری در میزبانهای طبیعی SIV است.
مشخصه عفونت HIV ربودن سلول های T کمکی برای ساختن کپی از ویروس است. دانشمندان بر روی درمان هایی تمرکز کرده اند که این روند تکرار را متوقف می کند. با این حال، سرکوب ویروس تنها فعال سازی و التهاب سیستم ایمنی را “آرام” کرد، اما آنها را به سطح قبل از عفونت بازگرداند.
برای یک ربع قرن، دانشمندان همچنین می دانستند که روده هدف فوری HIV است. در عرض چند هفته پس از عفونت، ویروس اکثریت قریب به اتفاق سلولهای ایمنی در رودهها را که مخزن حافظه ایمونولوژیک هستند و از روده در برابر عوامل بیماریزا محافظت میکنند، از بین میبرد.
هنگامی که این سلول ها از بین می روند، پوشش روده آسیب می بیند و فلور روده وارد جریان خون می شود. افراد مبتلا به HIV که سریعترین پیشرفت را دارند، میکروبیومهای روده سالم کمتری دارند و ضایعات رودهای بیشتری دارند. اما تفکر گذشته این بود که آرام کردن فعال شدن سیستم ایمنی و توقف تکثیر HIV کلید کنترل پیشرفت بیماری است و سلامت روده یک نمایش فرعی است.
بدون پیشرفت به عفونت مزمن
وقتی میمونهای سبز آفریقایی به SIV مبتلا میشوند، ویروس آن نوع آسیب رودهای را که در انسان و برخی دیگر از نخستیهای غیرانسانی دیده میشود ایجاد نمیکند و به طور طبیعی به عفونت مزمن و ایدز تبدیل نمیشود. Apetrei و تیم او به طور مصنوعی سطوح بالایی از فعال شدن سیستم ایمنی را در میمون ها ایجاد کردند، اما پس از گذشت بیش از 100 روز، آنها هنوز به سمت عفونت مزمن پیشرفت نکرده بودند، چیزی که در کمتر از نیمی از زمان در گونه های دیگر انتظار می رفت.
نویسنده ارشد Ivona Pandrea، MD، PhD، استاد پاتولوژی در Pitt Medicine و بیماری های عفونی و میکروبیولوژی در بهداشت عمومی گفت: «در این مطالعه، ما مستقیماً نشان دادیم که اختلال عملکرد روده عامل اصلی تعیین کننده التهاب سیستمیک و پیشرفت بیماری است. “این به نیاز فوری به درمان هایی با هدف حفظ یکپارچگی روده برای جلوگیری از پیری سریع، بیماری های همراه و مرگ زودرس در افراد مبتلا به HIV اشاره دارد.”
Pandrea و Apetrei، یک تیم زن و شوهر، اخیراً روی دو مسیر دیگر که ممکن است در اختلال عملکرد روده مرتبط با SIV دخیل باشند تمرکز کردهاند: آزادسازی بیش از حد تلههای خارج سلولی نوتروفیل، که معمولاً در برابر عفونت محافظت میکنند، اما ممکن است در حین گرفتن ویروسها و میکروبها به روده آسیب برسانند، و تغییرات در مسیر آدنوزین که خاصیت تعدیلکننده روده دارد، ممکن است از خواص ضد التهابی محافظت کند.
Pandrea گفت: “مساله این است که ما هنوز همه مکانیسم های مسئول آسیب روده در عفونت HIV را نمی دانیم.” ما قصد داریم نقش این مسیرها را در داخل بدن آزمایش کنیم.
این تیم پیشنهاد میکند که یافتههای آنها باید مطالعاتی را برای آزمایش اینکه آیا تلاش برای بهبود روده افراد مبتلا به HIV از طریق رژیم غذایی، مکملهای پیش و پروبیوتیک و پیوند میکروبی روده، پیشرفت ویروس را کند میکند یا خیر، کند. برخی از این استراتژی ها در آزمایشگاه های آنها در حال آزمایش هستند.
سایر آزمایشگاههای درگیر در این تحقیق شامل آزمایشگاههایی در دانشگاه تولین، مرکز پزشکی دانشگاه راش و آزمایشگاه ملی لوس آلاموس است.