خطر چاقی شش برابری در بزرگسالان مرتبط با انواع ژنتیکی نادر

مطالعه‌ای که توسط دانشمندان شورای تحقیقات پزشکی (MRC) انجام شد، انواع ژنتیکی را در دو ژن شناسایی کرد که محققان می‌گویند برخی از بزرگترین تأثیرات بر خطر چاقی کشف شده تا به امروز را دارند.

محققان به سرپرستی تیم‌هایی در واحد اپیدمیولوژی MRC و واحد بیماری‌های متابولیک MRC در موسسه علوم متابولیک، هر دو مستقر در دانشگاه کمبریج، از Biobank بریتانیا و سایر داده‌ها برای انجام توالی‌یابی کل اگزوم شاخص توده بدن (BMI) استفاده کردند. در بیش از 500000 نفر محققان خاطرنشان کردند که گونه‌های نادر کوتاه‌کننده پروتئین (PTVs) در ژن‌های APBA1 و BSN که در این مطالعه شناسایی شد، از جمله اولین عوامل ژنتیکی مرتبط با چاقی شناسایی‌شده هستند که خطر افزایش چاقی تا بزرگسالی برای آنها مشاهده نمی‌شود.

یافته‌ها نشان داد که واریته‌های ژنتیکی در ژن BSN که باسون نیز نامیده می‌شود، خطر چاقی را تا شش برابر افزایش می‌دهد و همچنین با افزایش خطر ابتلا به بیماری کبد چرب غیرالکلی و دیابت نوع 2 مرتبط است. گونه‌های ژن Bassoon از هر 6500 بزرگسال 1 نفر را تحت تأثیر قرار می‌دهد، بنابراین می‌تواند به طور بالقوه بر حدود 10000 نفر در بریتانیا تأثیر بگذارد.

دکتر Giles Yeo، نویسنده این مطالعه، در واحد بیماری‌های متابولیک MRC، می‌گوید: «ما دو ژن با گونه‌هایی را شناسایی کرده‌ایم که عمیق‌ترین تأثیر را بر خطر چاقی در سطح جمعیتی که تا به حال دیده‌ایم، دارند، اما شاید مهم‌تر این باشد که تنوع در باسون با شروع بزرگسالی و نه چاقی دوران کودکی مرتبط است. بنابراین این یافته ها درک جدیدی از رابطه بین ژنتیک، رشد عصبی و چاقی به ما می دهد.

یئو و همکارانش در مورد مطالعه و یافته‌های خود گزارش دادند ژنتیک طبیعت، در مقاله ای با عنوان «انواع برش دهنده پروتئین در BSN با چاقی شدید بزرگسالان، دیابت نوع 2 و بیماری کبد چرب مرتبط است. آنها در مقاله خود بیان کردند: «در نتیجه، اختلالات ژنتیکی نادر APBA1 و BSN تأثیر بیشتری بر BMI بزرگسالان و خطر چاقی نسبت به اختلالات هتروزیگوت هر ژن خطر چاقی که قبلاً شرح داده شده است، دارد. آنها اشاره کردند که نتایج، “… در مجموع نقش های نوظهوری را برای رشد عصبی، نوروژنز، و تغییر فسفوریلاسیون اکسیداتیو نورونی در علت چاقی نشان می دهد.”

چاقی یک نگرانی عمده برای سلامت عمومی است زیرا یک عامل خطر مهم برای سایر بیماری های جدی از جمله بیماری های قلبی عروقی و دیابت نوع 2 است. نویسندگان نوشتند: «چاقی دومین عامل اصلی مرگ و میر قابل پیشگیری است که خطر ابتلا به بیماری هایی مانند دیابت نوع 2 (T2D)، بیماری های قلبی عروقی و سرطان را افزایش می دهد. آنها ادامه دادند، در حالی که چاقی دارای “یک جزء ارثی قابل توجهی” است، دلایل ژنتیکی که چرا برخی افراد بیشتر مستعد افزایش وزن هستند به طور کامل شناخته نشده است.

تحقیقات قبلی چندین نوع ژن مرتبط با چاقی را شناسایی کرده‌اند که اثرات زیادی از دوران کودکی دارند و از طریق مسیر لپتین-ملانوکورتین در مغز که نقش کلیدی در تنظیم اشتها دارد، عمل می‌کنند. به طور جداگانه، مطالعات انجمن گسترده ژنومی مبتنی بر جمعیت (GWAS) به طور جداگانه صدها گونه ژنتیکی رایج مرتبط با شاخص توده بدنی (BMI) را در بزرگسالان شناسایی کرده‌اند، اما نویسندگان خاطرنشان کردند که به‌صورت جداگانه، تأثیر هر یک از انواع کوچک است. در مجموع، حدود 1000 نوع رایج شناسایی شده تا به امروز تنها 6 درصد از واریانس جمعیت در BMI را توضیح می دهند.

دسترسی به پایگاه‌های اطلاعاتی در مقیاس بزرگ مانند UK Biobank، محققان را قادر می‌سازد تا انواع ژن‌های نادری را که ممکن است مسئول شرایطی از جمله چاقی باشند، جستجو کنند. Yeo و همکاران، از داده‌های توالی اگزوم کامل (WES) از نزدیک به 420000 شرکت‌کننده با اصل و نسب اروپایی از Biobank انگلستان برای انجام یک مطالعه ارتباط گسترده (ExWAS) برای شاخص توده بدنی استفاده کردند. آنالیزها انواع نادر از دست دادن عملکرد را در ژن‌های BSN و APBA1 شناسایی کردند. سپس این تیم از نزدیک با AstraZeneca برای تکرار یافته‌های خود در گروه‌های دیگر موجود، با استفاده از داده‌های ژنتیکی بیش از 165000 فرد عمدتاً غیراروپایی از مطالعه آینده نگر مکزیکوسیتی و مطالعه منابع ژنومی پاکستان، همکاری کرد. این مهم است زیرا محققان اکنون می توانند یافته های خود را فراتر از افراد اروپایی به کار ببرند.

در حالی که هر دو پروتئین های BSN و APBA1 در مغز یافت می شوند که کدگذاری می کنند، در حال حاضر مشخص نیست که در مسیر لپتین-ملانوکورتین نقش دارند. علاوه بر این، بر خلاف ژن های چاقی که قبلا شناسایی شده بودند، انواع BSN و APBA1 با چاقی دوران کودکی مرتبط نیستند. این باعث شده است که محققان بر این باورند که ممکن است مکانیسم بیولوژیکی جدیدی برای چاقی کشف کنند، متفاوت از مکانیسم‌هایی که قبلاً برای انواع ژن چاقی شناسایی شده بود. برخلاف تقریباً تمام ژن‌های مرتبط با چاقی که قبلاً گزارش شده بود، نه BSN و نه APBA1 هیچ ارتباطی با اندازه بدن دوران کودکی یا زمان بلوغ نشان ندادند (P> 0.05)، که بر اساس فنوتیپ‌های موجود در UK Biobank، اثرات شروع بزرگسالی را بر وزن بدن نشان می‌دهد. ” آنها نوشتند.

بر اساس تحقیقات منتشر شده و مطالعات آزمایشگاهی موجود که نشان می‌دهد BSN و APBA1 در انتقال سیگنال‌ها بین سلول‌های مغز نقش دارند، محققان پیشنهاد می‌کنند که تخریب عصبی مرتبط با سن می‌تواند بر کنترل اشتها تأثیر بگذارد. جان پری، نویسنده این مطالعه، دکترا، محقق MRC در دانشگاه کمبریج، گفت: «این یافته‌ها نمونه دیگری از قدرت مطالعات ژنتیکی جمعیت انسانی در مقیاس بزرگ برای افزایش درک ما از اساس بیولوژیکی بیماری است. گونه‌های ژنتیکی که در BSN شناسایی می‌کنیم، برخی از بزرگترین اثرات را بر چاقی، دیابت نوع 2 و بیماری کبد چرب که تا به امروز مشاهده شده است، نشان می‌دهند و مکانیسم بیولوژیکی جدیدی را برای تنظیم کنترل اشتها برجسته می‌کنند. نویسندگان افزودند، «… ما فرض می‌کنیم که BSN ممکن است دخالت گسترده‌ای در توسعه عصبی و نوروژنز داشته باشد، با انواع BSN که منجر به افزایش انگیزه می‌شود. ما پیشنهاد می‌کنیم که مطالعات آینده تأثیر PTV‌های BSN را بر مسیرهای تنظیمی اولیه اشتها در طول زندگی بررسی کنند.

اگر محققان بتوانند زیست شناسی عصبی چاقی را بهتر درک کنند، می توانند اهداف دارویی بالقوه بیشتری را برای درمان چاقی در آینده ارائه دهند. اسلاو پتروفسکی، دکترا، معاون مرکز تحقیقات ژنومیک در AstraZeneca، گفت: «مطالعات در مقیاس بزرگ مانند این، سرعت کشف بینش‌های جدید در مورد بیولوژی بیماری‌های انسانی را تسریع می‌کنند. با همکاری در سراسر دانشگاه و صنعت، استفاده از مجموعه داده های جهانی برای اعتبارسنجی، و تعبیه رویکرد ژنومیک در پزشکی به طور گسترده تر، ما به بهبود درک خود از بیماری – به نفع بیماران- ادامه خواهیم داد.