روز بیماری های نادر: مدرنا به ریشه های خود باز می گردد

حتی قبل از اینکه واکسن RNA آن برای COVID-19 باعث شهرت مدرنا شود، بنیانگذاران این شرکت چشم اندازی برای درمان بیماری های نادر داشتند.

کایل هولن، MD، رئیس توسعه، درمان و انکولوژی مدرنا گفت: «وقتی همه‌گیری شیوع پیدا کرد، سرعت ما را کمی کند کرد، زیرا چیزهای دیگری در ذهنمان بود. اما اکنون ما توانسته‌ایم تمرکز جدیدی روی بیماری‌های نادر داشته باشیم، و دیدن تأثیر این امر بر برخی از بیماران ما واقعاً هیجان‌انگیز است.»

از طریق مکالمه من با هولن شاد و خوش بین، هیچ چیز بیشتر از هنگام به اشتراک گذاشتن داستان های بیمار باعث لبخند زدن او نشد. او داستانی را در مورد مصاحبه خروجی با دختر جوانی با اختلال متابولیک معروف به بیماری ذخیره گلیکوژن نوع 1a (GSD1a) و خانواده اش تعریف می کند.

هولن به یاد می‌آورد: «ما با والدینش در مورد توسعه درمانی برای GSD1a صحبت کردیم و مادر گفت: «ما هرگز فکر نمی‌کردیم کسی به آن اهمیت دهد.» به همین دلیل است که ما کاری را که انجام می‌دهیم انجام می‌دهیم، زیرا به مردم می‌گوییم که اهمیت دارند و ما می‌توانیم کمک کنیم، و این فقط برای این بیماران به معنای دنیاست.»

هیجان هولن او را به حکایت دیگری در مورد کودکی مبتلا به اسیدمی پروپیونیک (PA) سوق می دهد که به یک رژیم غذایی بسیار سخت نیاز دارد. هولن گفت: «زمانی که آنها در حال مطالعه بودند، توانستند رژیم غذایی معمولی تری داشته باشند، و او از ما تشکر کرد زیرا کریسمس گذشته اولین کریسمسی بود که خانواده غذای کریسمس خود را با هم خوردند.

مدرنا – یک شرکت بیماری نادر

نکته ای که در مورد بیماری های نادر وجود دارد این است که هزاران مورد وجود دارد و حتی در بسیاری از موارد نادر نیستند. طبق گزارش موسسه ملی بهداشت (NIH)، بیش از 7000 بیماری نادر شناخته شده وجود دارد. این بیماری ها حدود 400 میلیون نفر را در سراسر جهان تحت تاثیر قرار می دهند که 50 درصد آنها کودکان را تحت تاثیر قرار می دهند. در ایالات متحده، بیماری های نادر از هر 10 نفر 1 نفر را مبتلا می کند.

مدرنا بر اساس چندین عامل، از جمله نتایج و اثرات بالینی واضح، اینکه نانوذرات لیپیدی (LNPs) آن نشانه را هدف قرار می‌دهد و نحوه عملکرد mRNA در مقایسه با سایر گزینه‌ها، مانند ژن درمانی، بیماری‌های نادر را برای درمان انتخاب می‌کند.

به همین دلیل است که هولن و همکارانش تصمیم گرفتند اسیدمی متیل مالونیک (MMA) را بررسی کنند. این اختلال اسید آلی بسیار نادر با علائم مختلفی از جمله بحران های متابولیک، تشنج و تاخیر در رشد ظاهر می شود. رایج ترین شکل MMA ناشی از جهش در بدن است MUT ژنی که متیل مالونیل کوآنزیم را کد می کند که پروتئین ها و چربی های خاصی را به درستی تجزیه می کند. هنگامی که متیل مالونیل کوآنزیم ها از بین می روند، متابولیسم سلولی مختل می شود و منجر به تجمع سموم در جریان خون می شود. در حال حاضر، گزینه های درمانی برای MMA شامل کاهش مصرف روزانه پروتئین، مصرف آنتی بیوتیک ها یا مکمل های غذایی، یا انجام پیوند عضو است.

هولن می‌گوید: «برای اختلالاتی مانند MMA، هنگامی که بیماران پیوند کبد انجام می‌دهند، یک واکنش نشانگر زیستی واضح وجود دارد – می‌توان شاهد کاهش ۷۰ درصدی سطح MMA بود.» بنابراین، اگر معتقدیم mRNA ما اساسا یک پیوند کبد پزشکی است، باید همان تاثیر را روی آن نشانگر زیستی ببینیم. ببینید، ما بیمارانی داریم که نشانگرهای زیستی آنها 70 درصد کاهش یافته است. این برای اثبات مفهوم و علم ما برای درک این تأثیر بلافاصله پس از درمان عالی است. بنابراین، این معیار دیگری است که ما استفاده می‌کنیم – چگونه می‌توانیم در اسرع وقت به یک بله برسیم؟»

اثبات مفهوم برای اختلالات متابولیک نادر

برای درمان MMA، Moderna یک درمان تحقیقاتی به نام mRNA-3705 ایجاد کرد. این شرکت در حال آزمایش ایمنی و اثربخشی تجویز mRNA-3705 از طریق یک IV برای ساخت متیل مالونیل کوآنزیم های کاربردی در بیماران MMA مبتلا به کمبود MUT یک ساله به بالا در مطالعه Landmark است.

مطالعات درمانی برای اسیدمی پروپیونیک (PA) نیز در مدرنا در حال پیشرفت است. مشابه MMA، PA یک اختلال نادر اسیدهای آلی است که با فقدان آنزیمی به نام پروپیونیل کوآ کربوکسیلاز (PCC) مشخص می شود که برای تجزیه پروتئین ها و چربی ها لازم است. مطالعه Paramount برای PA بسیار شبیه به مطالعه Landmark برای MMA است زیرا به ایمنی و اثربخشی mRNA-3927، یک داروی mRNA IV برای ساخت آنزیم PCC مناسب می‌پردازد.

همراه با این اختلالات غیرمعمول اسید آلی، مدرنا همچنین در حال بررسی GSD1a است. کمبود پروتئین دخیل در متابولیسم قند باعث می شود بیماران GSD1a مرتباً قند خون پایینی داشته باشند و گلیکوژن در اندام ها و بافت های خاص، عمدتاً کبد، ایجاد شود. فناوری LNP مدرنا می تواند به طور موثر این بیماری را درمان کند. Moderna در حال آزمایش mRNA-3745 در مطالعه Ba1ance است تا ببیند آیا یک تزریق IV می‌تواند توانایی GSD1a در تجزیه گلیکوژن، افزایش قند خون و جلوگیری از خوردن نشاسته را بازسازی کند.

هولن گفت: «ما شروع کردیم به دیدن آنچه که معتقدیم اثبات مفهوم در هر سه برنامه مختلف با کاهش قابل توجهی در رویدادهای جبران متابولیک و کاهش نشانگرها است.

هیجان انگیز است و من فکر می کنم که ما مطمئن هستیم که این پلت فرم برای بیماری های نادر کار می کند. اکنون، چالش این است که 1500 خطای ذاتی مختلف متابولیسم وجود دارد. من مطمئن نیستم که ما 1497 برنامه دیگر را نصب کنیم، اما می توانیم، و آسمان محدودیت کاری است که ما در آینده انجام می دهیم. بنابراین، ما هیجان‌زده هستیم که این پلتفرم را به سایر بیماری‌های نادر منتقل کنیم، جایی که بتوانیم بر زندگی بیماران تأثیر بیشتری بگذاریم.»

فراتر از کبد

مدرنا همچنین در زمینه فناوری mRNA تحقیق و توسعه انجام می دهد، از جمله اینکه از کدام توالی استفاده کند، چگونه آن توالی ها را پایدار کند، و روش های متنوعی برای دستکاری mRNA. آنها همچنین بر تحویل mRNA، عمدتاً از طریق LNPها تمرکز می کنند. هولن همکارانش را که هر روز صبح از خواب بیدار می‌شوند تمجید می‌کند و «به این فکر می‌کنند که چگونه یک LNP بهتر بسازند. این بدان معناست که ما می‌توانیم اکتشافات جدیدی داشته باشیم و با تمرکز شدید روی LNP، فناوری را به سرعت بهبود دهیم.»

یک نمونه مناسب از یک پیشرفت جدید در فناوری LNP مدرنا، یک LNP قابل استنشاق است که برای توسعه یک برنامه فیبروز کیستیک (CF) با همکاری Vertex Pharmaceuticals استفاده می‌شود.

مردم فکر می کنند که ساخت یک LNP استنشاقی با mRNA که می تواند پایدار باشد، به ریه ها منتقل شود و از طریق تمام مخاطی که بیماران CF دارند وارد سلول ها شود تا CFTR ایجاد کند، فقط یک گام کوچک از LNP هایی است که ما داریم. امروز هولن گفت. «این گام کوچکی نبود. این یک تعهد بزرگ بود، و باعث افتخار من است که با افرادی کار کنم که می توانند این موضوع را کشف کنند، آن را محقق کنند و این را به بیماران برسانند.”

هولن گفت: “ما در حال حاضر دوز بیماران CF را در کلینیک ها آغاز کرده ایم.” امسال سالی است که متوجه می‌شویم آیا mRNA می‌تواند به بیماران CF کمک کند یا خیر، بنابراین من می‌دانم که داده‌های خوبی خواهد داشت.

تحقیقات LNP مدرنا فراتر از اشکال استنشاقی و کبدی است. هولن گفت که مدرنا دائماً به دنبال راه‌های جدیدی برای هدف قرار دادن بافت‌های دیگر است و تلاش‌های مداومی برای توسعه کسب‌وکار برای یافتن فناوری‌های دیگری که شرکت‌های دیگر در حال توسعه هستند، دارد.

مبارزه با تصورات غلط mRNA

به گفته هولن، تصورات نادرست زیادی در مورد RNA و عدم آموزش در مورد چیستی mRNA وجود دارد، و این به تمام سطوح افرادی که با آنها صحبت می کنیم، حتی گاهی اوقات محققان کارآزمایی بالینی را شامل می شود. هولن می‌گوید: «مدتی است که آن‌ها درباره mRNA فکر می‌کنند و مطمئناً با LNP و فناوری آشنا نیستند، پس چرا ممکن است برای افراد مبتلا به بیماری‌های نادر عضلانی یا نورون‌ها مفید نباشد». ما آموزش های زیادی برای انجام دادن داریم و از انجام آن خوشحالیم.»

به گفته هولن، یکی از ادراک نادرست اصلی این است که افراد با ویرایش ژن، mRNA را یکپارچه می کنند. از آنجایی که mRNA به خودی خود محدود می شود و نیمه عمر کوتاهی در داخل سلول دارد – به طور خلاصه برای تولید پروتئین قبل از تجزیه – هیچ تغییری در DNA بیمار و احتمالاً عوارض جانبی طولانی مدت وجود ندارد.

اما به گفته هولن، که گفته است نمی‌تواند منتظر داستان بیمار بیماری نادر بعدی باشد که تحت درمان با mRNA درمانی مدرنا قرار می‌گیرد، این تلاش ارزشش را دارد.

The post روز بیماری های نادر: مدرنا به ریشه های خود بازگشت اولین بار در GEN – اخبار مهندسی ژنتیک و بیوتکنولوژی پدیدار شد.

منبع