در بیماری آلزایمر و زوال عقل های مرتبط، زوال شناختی ناشی از تجمع بیش از حد تاو است. در حال حاضر، یک مطالعه جدید روی موش توسط محققان دانشکده پزشکی دانشگاه واشنگتن در سنت لوئیس نشان می دهد که رسوبات تاو مانند آلزایمر در مغز منجر به تجمع نوعی از کلسترول به نام استرهای کلسترول می شود. محققان دریافتند کاهش سطح کلسترول استر به جلوگیری از آسیب مغزی و تغییرات رفتاری کمک می کند.
یافته های آنها در منتشر شده است نورون در مقاله ای با عنوان “بهبود تجمع لیپید گلیال مرتبط با تاو و ApoE4 و تخریب عصبی با آگونیست LXR.”
نویسنده ارشد دیوید ام. هولتزمن، دکتر، باربارا برتون و روبن ام. موریس سوم، استاد برجسته اعصاب، توضیح داد: “این پیامدهای درمانی مهمی دارد.” ترکیبی که ما در این مطالعه استفاده کردیم دارای عوارض جانبی است که آن را برای استفاده در افراد نامناسب می کند. اما اگر بتوانید درمانی ایجاد کنید که استرهای کلسترول را در داخل سلول های مغزی بدون عوارض جانبی غیرقابل قبول کاهش می دهد، کاندیدای امیدوارکننده ای برای آزمایش بیماری های عصبی خواهد بود.
برای بررسی ارتباط بین APOE، لیپیدها و آسیب مغزی، هولتزمن و نویسنده اول، الکساندرا لیتوینچوک، دکترا، محقق فوق دکترا، موش‌هایی را با ژن تاو پرخطری که آنها را مستعد تجمع تاو در مغزشان می‌کند، مطالعه کردند. موش‌ها همچنین دارای دومین اصلاح ژنتیکی بودند: ژن‌های APOE خودشان حذف شده بود و یا با گونه‌ای از ژن APOE انسانی جایگزین شده بود – APOE3، که خطر متوسط آلزایمر را ایجاد می‌کند. یا APOE4 که خطر ابتلا به آلزایمر را دو یا سه برابر می کند – یا اصلا جایگزین نمی شود.
محققان مشاهده کردند که APOE4 با متابولیسم لیپید مخدوش در مغز مرتبط است. در موش‌های 9 ماهه تاو حامل APOE4، همان نواحی مغزی که آتروفی شده و آسیب دیده‌اند، چربی‌های اضافی را نیز جمع‌آوری می‌کنند و الگوی عجیبی دارند. سطح بیش از 180 نوع لیپید تغییر کرد. یکی از قابل توجه ترین تفاوت ها این بود که سلول های ایمنی به نام میکروگلیا در آن نواحی تا لبه با استرهای کلسترول پر شده بودند. APOE3 همان اثر را نداشت. اندازه گیری چربی های مغز با همکاری دانشمندان شرکت Denali Therapeutics به سرپرستی دکتر Gilbert Di Paolo انجام شد.
هولتزمن گفت: میکروگلیا پر از لیپیدها بیش از حد التهابی می شوند و شروع به ترشح چیزهایی می کنند که برای مغز مفید نیستند.
یافته های آنها نشان می دهد که پاکسازی لیپیدها به طور بالقوه می تواند التهاب مغز و تخریب عصبی را کاهش دهد. برای بررسی بیشتر این موضوع، لیتوینچوک و هولتزمن از آگونیست LXR، یکی از اعضای گروه آزمایشی داروهایی که سطح لیپید در سلول ها را کاهش می دهد، استفاده کردند. محققان با داروی GW3965 به موش‌های تاو حامل APOE4 از شش ماهگی تغذیه کردند. موش‌ها در 9 ماهگی و نیم مورد ارزیابی قرار گرفتند، در این مرحله مغز آنها به طور معمول آسیب قابل‌توجهی را متحمل می‌شد.
موش هایی که این دارو را دریافت کرده بودند، حجم مغز بیشتری نسبت به موش هایی که دارونما دریافت کرده بودند، حفظ کردند. آنها همچنین سطوح کمتری از تاو، سلول های التهابی کمتر و التهاب کمتر، از دست دادن سیناپس های کمتر در مغزشان داشتند و در ساختن لانه بهتر بودند.
تحقیقات بیشتر نشان داد که آگونیست LXR با تنظیم مجدد ژنی به نام Abca1 کار می کند که به حرکت کلسترول و سایر چربی ها از سلول ها کمک می کند. استفاده از روش های ژنتیکی برای افزایش سطح Abca1 اثری مشابه درمان دارویی داشت: تجمع چربی کمتر، سطوح کمتر تاو، التهاب کمتر و کاهش تخریب عصبی.
هولتزمن گفت: «هیجان‌انگیز این است که ما همه این اثرات را در یک مدل حیوانی می‌بینیم که ویژگی‌های زیادی با بیماری‌های تخریب‌کننده عصبی انسان دارد. “این نشان می دهد که این نوع رویکرد می تواند نویدهای زیادی داشته باشد.”
قبل از ترجمه این رویکرد به افراد، محققان باید بر مانع آگونیست های LXR که بر متابولیسم لیپید در کبد تأثیر می گذارد و به طور بالقوه باعث بیماری کبد چرب می شوند، غلبه کنند. شیمیدان ها سعی می کنند آگونیست های LXR را بدون آن عارضه جانبی طراحی کنند. اگر آنها موفق شوند، داروهای به دست آمده ممکن است برای بیماری های قلبی و همچنین بیماری های مغزی فوایدی داشته باشند.
هولتزمن گفت: «شباهت زیادی بین مکانیسمی که سلول‌های ایمنی را به سمت آسیب رساندن به مغز در بیماری آلزایمر سوق می‌دهد و مکانیزمی که همان نوع سلول‌های ایمنی را برای ایجاد آسیب عروقی در آترواسکلروز هدایت می‌کند، وجود دارد. در هر دو مورد، لیپیدها در سلول‌های ایمنی تجمع می‌یابند و باعث التهاب بیش از حد آنها و آسیب به بافت‌های مجاور می‌شوند. خلاص شدن از این تجمع چربی ممکن است فواید مضاعفی برای سلامت انسان داشته باشد.