محققان به سرپرستی تیمی از مرکز تحقیقات بهداشت روانی خانواده کمپبل، مرکز اعتیاد و سلامت روان (CAMH) داده‌های امیدوارکننده‌ای را از مطالعات پیش‌بالینی در داخل بدن در ارزیابی یک داروی مولکولی کوچک که گیرنده گلوتامات AMPA را هدف قرار می‌دهد، به عنوان یک درمان جدید بالقوه برای مولتیپل اسکلروزیس گزارش کردند. ام‌اس).
با گسترش کار قبلی توسط سرب مطالعه و دانشمند ارشد CAMH، فانگ لیو، MD، PhD، که گیرنده گلوتامات را به عنوان یک هدف دارویی جدید بالقوه برای MS شناسایی کرد، تیم یک ترکیب مولکولی کوچک ایجاد کرد که مطالعات جدید گزارش شده نشان داد که در دو مختلف موثر است. مدل های حیوانی ام اس لیو گفت: «ترکیب ما تأثیر خیره‌کننده‌ای در نجات میلین و عملکرد حرکتی در مدل‌های آزمایشگاهی داشت و امیدوارم این اثرات به کلینیک ترجمه شود تا به درمان‌های فعلی اضافه شود و امید جدیدی به بیماران مبتلا به ام‌اس بیاورد.»
لیو و همکاران.، نتایج خود را در گزارش کردند پیشرفت علمدر مقاله‌ای با عنوان «مولکول‌های کوچک هدف‌گذاری برانگیختگی با واسطه AMPA اثرات درمانی در مدل‌های موش برای مولتیپل اسکلروزیس دارد»، که در آن نتیجه‌گیری کردند، «این دسته از درمان‌های ام‌اس می‌تواند به عنوان یک درمان جایگزین یا مکمل برای درمان‌های موجود مفید باشد. ”
ام اس یک بیماری عصبی پیشرونده است که با طیف وسیعی از علائم ناتوان کننده از جمله مشکلات هماهنگی، شناخت، ضعف عضلانی و افسردگی همراه است. در حال حاضر هیچ درمانی برای ام اس وجود ندارد و به دلایل نامعلومی در عرض های جغرافیایی شمالی شایع تر و در زنان بیش از دو برابر مردان است.
ام اس به میلین، غلاف محافظی که در اطراف اعصاب مغز و نخاع تشکیل می شود، آسیب می رساند. به طور کلی استدلال می شود که آسیب میلین توسط التهاب در سیستم ایمنی ایجاد می شود، و تاکنون تمام درمان های دارویی برای ام اس سیستم ایمنی را هدف قرار داده است. نویسندگان می نویسند: “ام اس به طور سنتی یک اختلال خود ایمنی در نظر گرفته می شود که در آن سلول های CD4 + T میلین را هدف قرار می دهند و منجر به التهاب می شود که باعث دمیلینه شدن و ضایعات ماده سفید در سراسر سیستم عصبی می شود.” با خودایمنی به عنوان پاتوفیزیولوژی مفروض ام اس، توسعه درمان های ام اس بر تعدیل سیستم ایمنی متمرکز شده است.
با این حال، محققان خاطرنشان کردند، یک فرضیه پاتوفیزیولوژیک جایگزین این است که MS در درجه اول یا در ابتدا یک اختلال عصبی است که در آن مرگ نورون ها میلین را آزاد می کند و این به نوبه خود باعث ایجاد یک واکنش خود ایمنی ثانویه می شود.
آنها پیشنهاد کردند: بنابراین استراتژی‌های محافظت عصبی می‌توانند در بالادست مکانیسم‌های خودایمنی که منجر به دمیلینه شدن می‌شوند، عمل کنند. و صرف نظر از اینکه کدام مدل صحیح است، آنها پیشنهاد کردند که “درمان های محافظت کننده عصبی می تواند در برابر تخریب عصبی در ام اس پیشرونده موثر باشد و با کاهش میلین آزاد شده توسط نورون های در حال مرگ، خودایمنی را کاهش دهد.” با در نظر گرفتن این استراتژی، هدف قرار دادن فرآیندهایی که منجر به مرگ نورون ها می شود، به چشم انداز امیدوارکننده ای برای توسعه درمان ها تبدیل می شود.
شواهد فزاینده ای برای نقش سمیت تحریکی ناشی از گلوتامات در ام اس وجود دارد، و اینکه گیرنده های گلوتامات ممکن است هدفی برای محافظت عصبی باشند. جالب توجه است، مطالعات قبلی نشان داده بود که مهار گیرنده‌های گلوتامات AMPA و NMDA نقایص عصبی را نجات داده و سیتوکین‌های التهابی را در مدل جوندگان آزمایشی آنسفالیت خودایمنی (EAE) برای MS کاهش می‌دهد. محققان همچنین اظهار داشتند: «گروه ما قبلاً دریافته بود که فعل و انفعالات پروتئینی شامل زیرواحد GluA2 گیرنده‌های AMPA در تنظیم مرگ سلولی اکسیتوتوکسیک نقش دارد و برهم زدن این فعل و انفعالات باعث کاهش نقایص عصبی، دمیلیناسیون و آسیب آکسون در موش‌های EAE می‌شود.» واضح است که شواهد به گیرنده های یونوتروپیک گلوتامات به عنوان هدفی برای محافظت عصبی در ام اس اشاره می کنند.
مهارکننده های گیرنده های AMPA و NMDA با عوارض جانبی قابل توجهی همراه هستند، زیرا این گیرنده ها در سراسر سیستم عصبی مرکزی یافت می شوند و نقش کلیدی در عملکرد مغز دارند. خوشبختانه، نویسندگان خاطرنشان کردند، ساختار گیرنده AMPA به خوبی مشخص شده است، بنابراین دانشمندان می‌توانند شبیه‌سازی‌های مولکولی دقیقی از محل‌های اتصال را به عنوان اهداف بالقوه برای داروهایی که ممکن است عملکرد AMPA را تعدیل کنند، انجام دهند و منجر به اثرات محافظت عصبی بدون عوارض جانبی شود. این تیم قبلاً یکی از این مکان‌های اتصال لیگاند را با زیرواحد GluA2 AMPA شناسایی کرده بودند و از روش یادگیری ماشینی برای غربالگری مولکول‌های کوچکی که این محل اتصال را هدف قرار می‌دهند، استفاده کرده بودند.
با گزارش آزمایش‌های سه ترکیب جدید سنتز شده، تیم دریافت که کاندید اصلی – ZCAN262 – نه تنها علائم شبیه ام اس را کاهش می‌دهد، بلکه ممکن است میلین آسیب‌دیده را در دو مدل موش مختلف MS ترمیم کند. آنها در مقاله منتشر شده خود گزارش کردند: “نامزد اصلی دارای اثرات قوی در بازگرداندن عملکرد عصبی و میلیناسیون و کاهش پاسخ ایمنی در آنسفالیت خودایمنی تجربی و مدل‌های موش MS cuprizone بدون تاثیر بر انتقال عصبی پایه یا یادگیری و حافظه است.”
محققان با اذعان به محدودیت‌های مطالعه گزارش‌شده خود، به این نتیجه رسیدند: «این یافته‌ها توسعه درمانی برای ام‌اس را با مکانیسم اثر متفاوتی نسبت به داروهای تعدیل‌کننده سیستم ایمنی فعلی تسهیل می‌کند و از اثرات مهم خارج از هدف آنتاگونیست‌های گیرنده گلوتامات جلوگیری می‌کند… اصل این است که یک تعدیل کننده آلوستریک با مولکول کوچک که بر سمیت تحریکی ناشی از AMPA تأثیر می گذارد، می تواند به عنوان درمانی برای ام اس باشد.
تیمی به رهبری Iain Greig، دکترا، خواننده شیمی دارویی در دانشگاه آبردین، در حال کار برای تبدیل مولکول های شناسایی شده توسط لیو به مولکول های پیشرفته “دارو مانند” مناسب برای توسعه مداوم به سمت استفاده بالینی هستند. وی افزود: در تمام سال‌هایی که به عنوان یک شیمی‌دان دارویی فعالیت می‌کنم، هرگز نقطه شروع امیدوارکننده‌تری برای یک پروژه توسعه دارو ندیده‌ام. مشارکت در این برنامه بسیار خوشحال کننده بوده است و من مشتاقانه منتظر ادامه حرکت آن به سمت کلینیک هستم.
لیو معتقد است که شواهد اثربخشی و تحمل‌پذیری تولید شده در این مطالعه برای داروی مولکولی کوچک، آن را به کاندیدای خوبی برای توسعه آزمایش‌های انسانی تبدیل می‌کند. مراحل بعدی در توسعه دارو شامل تحقیقات پیش بالینی بیشتر، از جمله مطالعات ایمنی و پایداری ترکیبات خواهد بود. CAMH و دانشگاه آبردین قبلاً درخواست های ثبت اختراع را برای محافظت از این تحقیقات ثبت کرده اند و فعالانه به دنبال شرکای صنعتی هستند تا این کار را به سمت آزمایشات بالینی در چند سال آینده پیش ببرند.
محققان خاطرنشان کردند: «این امکان وجود دارد که یکی از ترکیبات ما بتواند همراه با درمان‌های ایمونولوژیک کنونی استفاده شود و اثرات مکمل داشته باشد. مانند کوکتل‌های داروهای شیمی‌درمانی سرطان، هدف‌گیری همزمان مسیر بیماری در نقاط مختلف می‌تواند اثرات هم افزایی داشته باشد که نتایج بهتر و عوارض جانبی کمتری نسبت به تک‌تراپی دارد. یکی دیگر از کاربردهای بالقوه ترکیبات مولکولی کوچک ما می تواند درمان اشکال پیشرونده ام اس باشد، که هیچ درمان موثری برای متوقف کردن تخریب عصبی و تجمع نقایص عصبی وجود ندارد.
The post کاندیدای داروی محافظت کننده اعصاب MS میلین و عملکرد حرکتی را در مدل های موش نجات می دهد اولین بار در GEN – اخبار مهندسی ژنتیک و بیوتکنولوژی پدیدار شد.