تحقیقات جدید منتشر شده توسط محققان در بیمارستان کودکان فیلادلفیا (CHOP) شروع به پاسخ به این سوال کرده است که چرا داروهای ضد التهابی غیر استروئیدی (NSAIDs) عفونت های دستگاه گوارش را تشدید می کنند. Clostridioides difficile، علت اصلی اسهال مرتبط با آنتی بیوتیک در سراسر جهان است. تحقیقات in vitro و بالینی in vivo جدید منتشر شده نشان داد که علاوه بر فعالیت NSAID ها به عنوان مهارکننده های آنزیم سیکلواکسیژناز، این داروها میتوکندری سلول های پوشش دهنده روده بزرگ را مختل می کنند و آنها را به آسیب سموم بیماری زا حساس می کنند.
کار ما بیشتر اهمیت بالینی NSAID ها را در بیماران مبتلا نشان می دهد ج. تفاوت جوزف پی زاکولار، دکتر، محقق و استادیار پاتولوژی و پزشکی آزمایشگاهی در بیمارستان کودکان فیلادلفیا، می‌گوید که چرا ترکیب این دو ممکن است بسیار مضر باشد، عفونت را نشان می‌دهد. یافته‌های مکانیکی ما نقطه شروعی برای تحقیقات بیشتر است که با هدف درک تأثیر عملکردهای میتوکندری در طول ج. تفاوت عفونت این داده ها همچنین می تواند نشان دهد که چگونه جداسازی میتوکندری با واسطه NSAID بر سایر بیماری ها مانند آسیب روده کوچک، IBD و سرطان کولورکتال تأثیر می گذارد.
Zackular نویسنده ارشد مقاله منتشر شده تیم در پیشرفت علمبا عنوان «داروهای ضدالتهابی غیراستروئیدی سلول های اپیتلیال را به Clostridioides difficile آسیب میتوکندری با واسطه سم.” در مقاله خود، تیم نتیجه گیری کرد: «نتایج ما نشان می دهد که NSAID ها با هم افزایی با CDI را تشدید می کنند. سخت است سموم برای آسیب به میتوکندری سلول میزبان این کار با هم، نقش NSAID ها را در تشدید عفونت میکروبی در روده بزرگ برجسته می کند.
عفونت با باکتری Clostridioides difficile، اغلب به عنوان سخت است یا ج. تفاوتبا طیف وسیعی از علائم، از اسهال خفیف گرفته تا عفونت پیچیده و مرگ همراه است. عواملی که بر این طیف وسیع از نتایج بالینی تأثیر می‌گذارند تا حد زیادی نامشخص هستند، اما شواهد در حال ظهور نشان می‌دهند که عواملی مانند رژیم غذایی و داروهای دارویی هم بر حساسیت به عفونت و هم بر پیشرفت بیماری تأثیر می‌گذارند. با این حال، ما هنوز اطلاعات کمی در مورد تأثیر بیگانه‌بیوتیک‌ها و داروهای دارویی بر روی آنها داریم سخت است عفونت (CDI)» نویسندگان بیان کردند.
NSAID ها برای درمان درد و کاهش التهاب استفاده می شوند و به طور گسترده ای داروهای تجویز شده در سراسر جهان را نشان می دهند. آنها با مهار آنزیم های 1 و 2 سیکلواکسیژناز (COX) کار می کنند. مطالعات قبلی نشان داده است که NSAID ها مانند ایندومتاسین، آسپرین و ناپروکسن می توانند بر روده تأثیر منفی بگذارند، هم در بیماران مبتلا به این بیماری. سخت است عفونت (CDI) و سایر شرایط، به عنوان مثال، بیماری التهابی روده (IBD). استفاده طولانی مدت از NSAID می تواند منجر به زخم معده و آسیب های روده مانند خونریزی و سوراخ شدن بافت روده شود. محققان فرض می کنند که این به دلیل اثرات NSAID ها بر روی آنزیم های COX است، فرآیندی که به کاهش التهاب و درد کمک می کند، اما عملکرد مخاطی در دستگاه گوارش فوقانی را نیز مختل می کند.
NSAID ها همچنین دارای اثرات خارج از هدف هستند و نشان داده شده است که با جدا کردن عملکردهای میتوکندری سلولی بر میتوکندری سلولی تأثیر می گذارند، اگرچه محققان مکانیسم یا تأثیر این اثرات خارج از هدف را بررسی نکرده بودند. سخت است عفونت آنها نوشتند: “تا به امروز، تاثیر اثرات میتوکندریایی با واسطه NSAID بر ایجاد انتروپاتی مستقل از مهار آنزیم COX تعریف نشده است.” علاوه بر این، اطلاعات کمی در مورد نقش اثرات خارج از هدف NSAID ها در روده بزرگ وجود دارد و نقش این اثرات بر عفونت روده بزرگ به طور عمیق مورد بررسی قرار نگرفته است.
برای بررسی جزئیات بیشتر این اثرات، محققان به رهبری دانشجوی فارغ التحصیل جاشوا سوتو اوکانا، از مدل‌های آزمایشگاهی و موش استفاده کردند. سخت است عفونت برای آزمایش نفوذپذیری سلول های اپیتلیال کولون (CECs) در حضور NSAID ایندومتاسین. آنها می نویسند: «به ویژه، کار قبلی ما نشان داد که قرار گرفتن قبلی در معرض NSAID، ایندومتاسین، می تواند CDI را تشدید کند و مرگ و میر را در مدل موش عفونت افزایش دهد. محققان از طریق کار گزارش شده خود مشاهده کردند که هم ایندومتاسین و هم سخت است سموم باعث افزایش نفوذپذیری سد سلولی اپیتلیال و مرگ سلولی التهابی شدند. آنها همچنین دریافتند که این اثر افزودنی است: اثر ترکیبی بر نفوذپذیری سلولی هر دو سموم و ایندومتاسین در مقایسه با هر یک به طور مستقل افزایش یافته است، که نشان می دهد NSAID ها و سخت است به طور هم افزایی برای افزایش حدت این پاتوژن کار می کنند. تیم تحقیقاتی در مورد داده‌های مدل آزمایشگاهی خود نوشت: «… این داده‌ها نشان می‌دهند که ایندومتاسین CECها را حساس می‌کند. سخت است سموم و ترکیبی از NSAID ها و سخت است سموم عملکردهای سد سلولی اپیتلیال کولون را با افزایش مرگ سلولی، نفوذپذیری و التهاب مختل می کنند.
با کمال تعجب، محققان دریافتند که NSAID ها تشدید می شوند سخت است عفونت مستقل از مهار COX و در عوض از طریق اثرات خارج از هدف بر روی میتوکندری عمل می کند. آنها با درمان سلول های اپیتلیال کولون با یک مولکول پیش ساز که از نظر ساختار شبیه به ایندومتاسین است، اما توانایی مهار آنزیم COX را ندارد، این موضوع را کشف کردند. آزمایش‌های آنها نه تنها نشان داد که این مولکول شبه NSAID باعث مرگ سلولی می‌شود، بلکه آنها همچنین دریافتند که افزودن مهارکننده‌های انتخابی COX باعث افزایش مرگ سلولی نمی‌شود، و نشان می‌دهد که مهار آنزیم COX برای القای آسیب سلول‌های اپیتلیال در طول مدت مورد نیاز نیست. سخت است عفونت و در عوض، این آسیب از طریق اثرات خارج از هدف NSAID ها رخ می دهد.
برای آزمایش نقش اثرات خارج از هدف در طول سخت است محققان از موش هایی استفاده کردند که با ایندومتاسین یا مولکول پیش ساز NSAID درمان شده بودند. هنگامی که در معرض سخت استهر دو گروه از موش‌ها در مقایسه با موش‌های کنترل آلوده به بیماری، افزایش یکسانی در شدت بیماری و مرگ و میر نشان دادند. سخت است فقط. محققان اثر مشابهی را در موش هایی مشاهده کردند که از قبل با آسپرین NSAID درمان شده بودند. “تاثیر in vivo NSAID ها به ایندومتاسین محدود نمی شود زیرا ما شاهد افزایش مرگ و میر و موارد مشابه بودیم. سخت است پس از پیش درمانی با آسپرین NSAID افزایش می یابد.
برای تعریف بیشتر مکانیسم‌های خاصی که این اثرات خارج از هدف NSAIDها را هدایت می‌کنند، محققان به عملکرد میتوکندری در سلول‌های اپیتلیال کولون در شرایط آزمایشگاهی و در موش‌ها پرداختند. آنها مشاهده کردند که ترکیبی از NSAID ها و سخت است سموم باعث افزایش آسیب به میتوکندری سلول های اپیتلیال کولون شد و چندین عملکرد مهم میتوکندری را مختل کرد. موش‌هایی که قبلاً با ایندومتاسین درمان شده و متعاقباً به آن آلوده شدند سخت است سطوح CEC با میتوکندری آسیب دیده در مقایسه با سلول های موش هایی که با ایندومتاسین تحت درمان قرار گرفتند، افزایش یافته است. سخت است یا فقط سفوپرازون،” نویسندگان بیان کردند. علاوه بر این، ما آن را مشاهده کردیم سخت است، ایندومتاسین یا هر دو در ترکیب به طور مساوی پتانسیل غشای میتوکندری را در CECهای موش کاهش داد…
کار ما بیشتر اهمیت بالینی NSAID ها را در بیماران مبتلا نشان می دهد ج. تفاوت جوزف پی زاکولار، نویسنده ارشد، محقق و استادیار پاتولوژی و پزشکی آزمایشگاهی در بیمارستان کودکان فیلادلفیا، می‌گوید که چرا ترکیب این دو ممکن است بسیار مضر باشد، عفونت را نشان می‌دهد. یافته‌های مکانیکی ما نقطه شروعی برای تحقیقات بیشتر است که با هدف درک تأثیر عملکردهای میتوکندری در طول ج. تفاوت عفونت این داده ها همچنین می تواند نشان دهد که چگونه جداسازی میتوکندری با واسطه NSAID بر سایر بیماری ها مانند آسیب روده کوچک، IBD و سرطان کولورکتال تأثیر می گذارد.
نویسندگان در ادامه اظهار داشتند: «این نتایج نقش نادیده گرفته شده NSAID ها را در طول عفونت دستگاه گوارش در روده بزرگ نشان می دهد… کار ما اهمیت بالینی NSAID ها را در بیماران مبتلا به CDI روشن می کند و چرا ترکیب این دو ممکن است بسیار مضر باشد… این یافته ها ارائه می دهد. یک چارچوب غیرمنتظره برای اینکه چگونه NSAID ها ممکن است پیامدهای بالینی این عفونت مهم بیمارستانی را بدتر کنند و بینش های مهمی در مورد اثرات خارج از هدف NSAID ها بر روی اپیتلیوم کولون ارائه دهد.